[发明专利]用于治疗病毒性疾病的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2010年3月1日提交的美国临时申请No.61/309,328的利益，其公开内容以引用方式整体并入本文。

序列表

本申请包含序列表，该序列表以ASCII格式通过EFS网提交并据此以引用方式整体并入本文。所述ASCII拷贝，创建于2011年2月25日，名称为114123_SEQ_ST25.txt，并且大小为2,103字节。

技术领域

本文所述的发明涉及取代的全氢化吡咯并吡啶以及其用于治疗包括丙型肝炎病毒感染的病毒性疾病的方法。

发明背景和发明概述

丙型肝炎(HCV)属于正义单链RNA病毒的黄病毒科。HCV基因组编码具有3000个氨基酸残基的蛋白质，所述蛋白质被加工成结构蛋白质和非结构蛋白质两者。HCV感染为重要的全球健康问题；世界卫生组织估计超过1.7亿人携带HCV感染，HCV感染最终可导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。据报道，这些并发症仅在美国就导致每年约10000-20000人死亡。HCV是晚期肝脏疾病的主要原因之一，并且通常导致患者需要肝脏移植。目前用于HCV感染的治疗依赖于非特异性抗病毒药物、病毒唑和干扰素-α(IFN)的组合(参见例如a)K.Hanazaki,Curr.Med.Chem.:Anti-Infect.Agents 2003,2,103;b)G.M.Lauer，B.D.Walker,N.Engl.J.Med.2001,345,41;c)G.IdNo,A.Bellobuono,Curr.Pharm.Des.2002,8,959;d)A.M.Di Bisceglie,J.McHutchison,C.M.Rice,Hepatology 2002,35,224;e)C.E.Samuel,Clin.Microbiol.Rev.2001,14,778；前述出版物以及本文所引用的每一其它出版物均以引用方式并入本文)。不仅据报道这种治疗方案会引起诸如白细胞减少、血小板减少和溶血性贫血的不期望的副作用，而且据估计仅约40%的患者获得持续病毒学应答(参见例如Gordon&Keller,J.Med.Chem.2005,48,1；Tan等人，Nat.Rev.Drug Discovery2002,1,867)。因此，用于HC的治疗代表尚未满足的医疗需求，特别是更有效和/或更低毒性的治疗。

本文已发现，全氢化吡咯并吡啶为活性抗病毒剂。具体地，本文已发现全氢化吡咯并吡啶为抗HCV感染活性的。

在一个示例性实施方案中，本文描述了可用于治疗包括HCV的病毒性疾病的取代的全氢化吡咯并吡啶。在另一实施方案中，本文描述了包含可用于治疗包括HCV的病毒性疾病的取代的全氢化吡咯并吡啶的药物组合物。示例性地，所述组合物包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或其组合。

在另一实施方案中，本文描述了用于治疗包括HCV的病毒性疾病的方法，其中所述方法包括施用取代的全氢化吡咯并吡啶和/或包含该取代的全氢化吡咯并吡啶的药物组合物。在另一实施方案中，本文描述了一种或多种取代的全氢化吡咯并吡啶和/或包含该取代的全氢化吡咯并吡啶的药物组合物在制造用于治疗患有病毒性疾病的患者的药物中的用途。示例性地，所述病毒性疾病为丙型肝炎。

附图简述

图1为显示用化合物实施例1孵育的培养物的细胞内HCV RNA水平的剂量-反应曲线(μM)，化合物实施例1：Ar¹=Ph，Ar²=4-F-C₆H₄，Ar³=4-MeO-C₆H₄。

图2为显示用化合物实施例2孵育的培养物的细胞内HCV RNA水平的剂量-反应曲线(μM)，化合物实施例2：Ar¹=Ph，Ar²=4-MeO-C₆H₄，Ar³=4-F-C₆H₄。