[发明专利]6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮马来酸盐

说明书

背景技术

本发明涉及化合物；其制备方法；含有其的组合物；其在治疗各种病症，特别是变应性疾病及其它炎症性病症例如变应性鼻炎和哮喘、感染性疾病、癌症中的用途以及其作为疫苗佐剂的用途。

脊椎动物经常受到微生物的侵袭的威胁并且已经进化出免疫防御机制以消除感染性病原体。在哺乳动物中，该免疫系统包括两个分支：先天免疫和获得性免疫。宿主防御的第一线是先天免疫系统，其是由巨噬细胞和树突细胞所介导的。获得性免疫涉及在感染的晚期消除病原体并且也能够使得免疫记忆产生。由于具有已经经历基因重排的抗原-特异性受体的淋巴细胞的数量巨大，因此获得性免疫是高度特异性的。

先天免疫反应最初被认为是非特异性的，但是现在已经知道其能够区分自身和各种病原体。先天免疫系统通过有限数目的具有很多重要的特征的种系编码的模式识别受体(PRR)来识别微生物。

Toll样受体(TLR)是描述于人中的十种模式识别受体的家族。TLR主要由先天免疫细胞表达，其在此处的功能是针对感染的迹象监测环境并且在活化之后动员目标为消除入侵的病原体的防御机制。由TLR引发的早期的先天免疫应答限制感染的扩散，而它们诱导的促炎细胞因子和趋化因子导致抗原递呈细胞、B细胞和T细胞的募集和活化。TLR可以通过树突细胞活化和细胞因子释放而调节适应性免疫应答的性能以提供适当的保护(Akira S., 等人, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680)。从不同的TLR激动剂所见的应答谱取决于所活化的细胞类型。

TLR7是局限于细胞的内体隔室中的TLR(TLR 3、7、8和9)亚组的成员，其已经变成专司检测非自身的核酸。TLR7通过识别ssRNA而在抗病毒防御中发挥重要作用(Diebold S.S., 等人, Science, 2004:303, 1529-1531；和Lund J. M., 等人, PNAS, 2004:101, 5598-5603)。TLR7在人中具有限制的表达谱，主要由B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而单核细胞的表达程度稍低。浆细胞样DC是起源于淋巴的树突细胞的独特的群体(外周血单核细胞(PBMC)的0.2-0.8%)，所述细胞是主要的产生I型干扰素的细胞，其响应于病毒感染分泌高水平的干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ)(Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005:23, 275-306)。

变应性疾病与针对变应原的倾向于Th2的免疫应答有关。Th2应答与升高的IgE水平有关，其通过对肥大细胞的作用，促进对变应原的超敏反应，导致例如在变应性鼻炎中所见的症状。在健康个体中，对变应原的免疫应答应用混合的Th1/Th2和调节T细胞应答更加平衡。TLR7配体已经显示出在体外降低Th2细胞因子和增加Th1细胞因子释放以及在变应性肺模型中在体内改善Th2型炎性应答(Fili L., 等人, J. All. Clin. Immunol., 2006:118, 511-517; Moisan J., 等人, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006:290, L987-995; Tao 等人, Chin. Med. J., 2006:119, 640-648)。因此，TLR7配体具有使变应性个体中见到的免疫应答再平衡和导致疾病缓解的潜能。

哺乳动物中的有效的先天免疫反应的产生的核心是引起干扰素和对细胞发挥作用以诱导多种效应的其它细胞因子的诱导的机制。这些效应可以包括抗感染基因表达的活化、细胞中抗原呈递的活化(以驱动强的抗原特异性免疫)和吞噬细胞中吞噬作用的促进。

干扰素最初被描述为可以保护细胞免受病毒感染的物质(Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957:147, 258-267)。在人中，I型干扰素是由在染色体9上且编码至少13个干扰素α(IFNα)的同工型和1个干扰素β(IFNβ)的同工型的基因编码的相关蛋白家族。重组体IFNα是第一个被批准的生物学治疗剂并且已经成为病毒感染和癌症中的重要疗法。除了对细胞的直接的抗病毒活性以外，还已知干扰素是免疫反应的有效调节剂，作用于免疫系统的细胞。