[发明专利]对抗外周器官缺陷或衰竭的基于氩的可吸入的气体药物

说明书

本发明涉及氩气用于生产可吸入药物的全部或部分的用途，所述药物用于治疗或预防选自肾、肝和肺的外周器官的缺陷或衰竭，不论该缺陷是单一性的，还是多发性的。

器官的缺陷或衰竭特征在于所述器官的器质性和/或功能性异常，即该器官不能显示出正常的功能或其不可能显示出正常的功能。

该缺陷或衰竭可以是短暂的，即可以持续从小于一小时至数天或数周，或者可以是确定的。

器官缺陷或衰竭的原因可以特别是与血管形成异常/缺陷(例如缺血/再灌注)或者氧合作用异常/缺陷、局部或全身性的病痛、局部或全身性的急性或慢性炎症、原发性或继发性的自身免疫性现象、创伤、器官-变性(organo-dégénérescence)等相关。

缺陷或衰竭可以伴行地影响数个器官，此时使用术语多器官缺陷。

已知能利用吸入的气体治疗某些影响脑的缺陷或衰竭。因此，文献EP-A-1158992提出使用吸入的氙对抗大脑的、特别是缺血性的神经中毒，所述中毒特征在于大脑的一个或多个神经传递系统的功能障碍。

此外，文献EP-A-1541156就其本身而言提出使用吸入的氩对抗所述的大脑神经中毒。单独施用的或以与一氧化二氮的混合物形式施用的氩气对针对D-苯丙胺的敏化作用的发展和表达的神经保护性潜能也已经被评价。

然而，氩的作用机制仍然知之甚少，可能是基于GABAA受体、特别是苯并二氮杂位点的激动剂作用，如J.Abraini等人,Anesth Analg,2003,96:746-749中所述。

最近，文献Loetscher等人,Critical Care,2009,13:R206;doi:10.1186/cc8214已经证实了氩的神经保护能力。

如Yarin等人,Hear Res 2005,201:1-9所述，已经证明氩能保护离体培养物中的耳蜗细胞，即来源于大鼠科尔蒂器的“毛”细胞。这些细胞可以被比作大脑神经元，已经证明其它气体、特别是氙能对其显示出神经保护作用，如Ma等人,Br J Anaesth,2002,vol 98:739-46所述的那样。

此外，文献EP-A-1651243就其本身而言提出将吸入的Xe/N₂O混合物用于该目的，而文献DE-A-19991033704提出了用于治疗大脑缺血和缺氧的含有溶解的氙的液体制剂。

可见，所提出的治疗大部分旨在基本治疗大脑的缺陷或衰竭，即仅影响脑的那些。

然而，仅保护脑是不够的。实际上，恰当的是也能保护外周器官对抗任何衰竭，所述外周器官特别是重要的器官，例如心脏、肝、肾等。

最近的研究已经证明氙具有保护除脑以外的器官对抗缺血/再灌注综合征的后果的能力，例如保护肾(如文献Ma等人,J Am Soc Nephrol 2009,20-4:713-20中所述)或心脏(如Schweibert等人,Eur J Anaesth 2010,Epub中所教导)。

此外，P.Pagel,稀有气体的心脏保护作用(Cardioprotection by Noble Gases),J.of Cardioth.&Vasc.Anaesth.,vol.24,no.1,2010描述当它们以70体积%的含量被施用时氦、氖和氩具有心脏保护特性，所述特性独立于麻醉作用。

此外，文献DE-A-10319837教导了氩、氖、氦、氪、氙或其混合物用于治疗或预防目的对抗内耳病症、特别是耳炎、噪音诱导的损伤等的用途。

然而，目前没有真正有效的药物用于保护一个或多个外周器官(除脑和心脏以外)对抗以所述器官的器质性或功能性异常为特征的缺陷，即不论其原因如何，该器官不能显示出正常的功能或者其不可能显示出正常的功能，所述器官特别是外周器官，例如肾、肝和肺。

因此问题是：不论其原因如何，为选自肾、肝和肺的一个(或多个)外周器官的缺陷或衰竭提供一种预防性和/或治疗性的治疗。

因此，本发明的方案是一种气体组合物，其含有有效量的氩气，通过吸入使用，用于预防或治疗患者的至少一个外周器官的缺陷或衰竭，所述外周器官选自肝、肾和肺。

视情况而定，本发明的可吸入的气体组合物或气体药物可包含一种或多种下列特征：

-它含有以体积计15至80%的氩；

-它含有以体积计至少30%的氩；

-它含有以体积计小于75%的氩；

-所述器官缺陷是由器质性和/或功能性异常导致的；

-所述器官缺陷涉及数个器官；