[发明专利]用于改善纤维蛋白密封的方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有改善的密封特性的纤维蛋白基质及其制备和用途。

背景技术

纤维蛋白密封剂通常是得自商业来源或某些地区输血中心的血液制品。常用于制备纤维蛋白密封剂的组分主要是补充有不同数量的因子VIII、因子XIII、纤连蛋白、玻连蛋白和血管性血友病因子(vWF)的纤维蛋白原。纤维蛋白原组分通常被凝血级联凝血酶的最后一个蛋白酶活化。

纤维蛋白密封剂通过涉及尤其是纤维蛋白原、凝血酶和因子XIII的酶促反应形成。凝血酶通过酶促反应将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，该反应的速率由凝血酶的浓度决定。因子XIII通常存在于密封剂的纤维蛋白原组分中，是交联并且稳定纤维蛋白凝块的凝血系统的酶。该过程绕过了正常凝血作用的大多数步骤，并且模拟其最终阶段。一些制造商将抗蛋白水解剂添加到纤维蛋白密封剂制剂(如WO 93/05822中所述)中或特异性去除血纤维蛋白溶酶原，以便使纤维蛋白溶解延迟或停止(如US 5,792,835和US 7,125,569中所述)。

美国专利No.4,427,650公开了能够以干燥粉末混合物的形式立即和直接施加到伤口或手术区域上的组织粘合剂。该粘合剂由具有生物活性的固体粉末组分组成，并且包含60重量％至96重量％的纤维蛋白原(主要从低温不溶性球蛋白释放)、0.05重量％至5重量％的纤维蛋白溶解抑制剂和0.1重量％至15重量％的凝血酶和/或凝血酶原。

美国专利No.5,962,405公开了用于制备可用作组织粘合剂的纤维蛋白原溶液的冻干纤维蛋白原制品。纤维蛋白原制品包含溶解度改善的物质。

人们很早就认识到纤维蛋白密封剂可施加到伤口例如人的裸露伤口，使伤口闭合，止血并且防止其他物质例如传染原进入伤口。

纤维蛋白密封剂在密封持续移动的组织(例如胃肠组织和肺组织)缺陷中的作用已有所报道。然而，这些报道中存在差异。

减少术后缺陷(例如胃肠切除后在缝钉或缝合(缝钉/缝合)线处的渗漏)的一种报道方法是使用缝钉/缝线补强。不同的缝钉/缝线补强产品是可商购获得的。例如，医生尝试了非吸收或半吸收缝钉线补强产品，例如和然而，在早期实验和临床研究中，可吸收缝钉线补强材料与非吸收或半吸收缝钉线补强材料相比，似乎具有相当大的优点(Yo et al.“Buttressing of the staple line in gastrointestinal anastomoses：overview of new technology designed to reduce perioperative complications”.Dig Surg.2006；23：283-291(Yo等人，“胃肠吻合口中缝钉线的加固：设计用于减少围手术期并发症的新技术概述”，《消化外科》，2006年，第23卷，第283-291页))。最近使用纤维蛋白作为可吸收缝钉线补强以用于防止胃肠术后渗漏的报道(Fullum et al.“Decreasing anastomotic and staple line leaks after laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass”.Surg Endosc.2009；23：1403-1408(Fullum等人，“减少腹腔镜式Roux-en-Y胃旁路术后的吻合和缝钉线渗漏”，《外科内窥镜》，2009年，第23卷，第1403-1408页)；Efthimiou et al.“Fibrin sealant associated with increased body temperature and leukocytosis after laparoscopic gastric bypass”.Surg Obes Relat Dis.2009Mar 17(Efthimiou等人，“腹腔镜式胃旁路术后体温升高和白细胞增多相关纤维蛋白密封剂”，《肥胖和相关疾病的手术治疗》，2009年3月17日))说明，目前的纤维蛋白密封剂制剂不适合用于缝钉/缝线加强。

美国专利No.5,690,675公开了通过两步法进行的肺组织伤口闭合，该方法基本上包括将紧固件(如缝钉、夹片、销轴、吊钩)施加到邻近伤口的区域，其中紧固件可引起渗透。紧固件存在于胶原、纤维蛋白、纤维蛋白原、弹性蛋白、白蛋白或其组合的预制层中，并且将能量施加到该区域，以将材料融合到组织，并且密封组织中的穿孔。