[发明专利]胆道疾病的治疗或预防药

说明书

技术领域

本发明涉及含有吗啡烷(Morphinan)衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分而制成的胆道疾病的治疗或预防药。

背景技术

胆道疾病是指在胆囊或胆管或胰腺或胰管中发生的消化系统疾病的总称。作为胆道疾病的发病原因之一，已知有作为胆道的最下游的总胆管与胰管合流后的胆管末端部即十二指肠乳头部的Oddi括约肌收缩而引起的胆道抵抗压的增加。作为由于Oddi括约肌收缩而发病的胆道疾病的例子，已知有胆道闭塞、胆囊障碍、胆结石、胰腺炎、胆道运动障碍、胆管炎、胆囊炎等。因此，已知抑制Oddi括约肌收缩的药物作为以Oddi括约肌的收缩作为发病原因的胆道疾病的治疗药有效。

另一方面，虽然Oddi括约肌收缩并不是发病原因，但作为因Oddi括约肌收缩而有可能恶化的胆道疾病，可以列举原发性胆汁性肝硬化(以下，有时记作PBC)。已知虽然PBC是总胆管上游的肝脏内的胆管即小叶间胆管被破坏、胆汁淤滞的疾病，但该病会因总胆管闭塞而恶化(非专利文献1)。因此，认为抑制Oddi括约肌收缩的药物会改善总胆管闭塞，可以抑制PBC的恶化。

关于作为本申请发明的有效成分的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐(以下，有时记作“本申请化合物”)，迄今为止已知其具有阿片样κ受体激动性(受容体作動性)，公开了其作为镇痛药和利尿药的用途(专利文献1)。

另外，作为镇咳药(专利文献2)、脑细胞保护药(专利文献3)、止痒药(专利文献4)、低钠血症治疗药(专利文献5)、ORL-1受体拮抗剂(专利文献6)、神经源性疼痛治疗药(专利文献7)、角膜或结膜用止痒药(专利文献8)、精神神经疾病治疗药(专利文献9)、药物依赖治疗药(专利文献10)、败血症治疗药(专利文献11)、多发性硬化症所伴随的瘙痒的治疗药(专利文献12)、综合失调症治疗药(专利文献13)和运动障碍治疗药(专利文献14)等的用途也已经公开。但是，关于胆道疾病的治疗或预防效果，则丝毫没有公开。

目前，在具有抑制Oddi括约肌收缩的作用、用作胆道疾病的治疗药的药物中，已知有象曲匹布通(Trepibutone)那样促进细胞内Ca-存储部位摄取Ca²⁺的作用的药物、象羟甲香豆素(hymecromone)那样具有抑制细胞外液Ca²⁺与收缩蛋白结合的作用的药物、象夫洛丙酮(Flopropione)那样具有儿茶酚-邻-甲基转移酶(以下有时记作“COMT”)抑制作用和抗血清素作用的药物、象替喹溴铵(Tiquizium)那样具有抗蕈毒碱作用的药物、象奥沙碘铵(Oxapium)那样具有阿托品样和罂粟碱样作用的药物、象加贝酯(Gabexate)那样虽然抑制Oddi括约肌收缩的作用机理尚未明确但具有胰蛋白酶、血管舒缓素抑制作用的药物等，但这些药物与本申请化合物不具有结构类似性，也不具有阿片样κ受体激动性。

另外，已知阿片类使Oddi括约肌收缩，有可能使胆道疾病恶化，因此对患有胆道疾病的患者使用时必须注意。关于阿片类，有以下报道。

有文献记载：与本申请化合物一样具有吗啡烷骨架、但在作为阿片样μ受体激动剂方面与本申请化合物不同的吗啡有时会引起胆道痉挛，因此对于患有胆囊障碍和胆结石的患者必须慎重给药(非专利文献2)。

还有文献记载：具有吗啡烷骨架的阿片样μ受体激动剂即氧可酮(Oxycodone)使Oddi括约肌收缩，有时会加重胆囊障碍、胆结石或胰腺炎的患者的症状，因此必须慎重给药(非专利文献3)。有文献记载：同样具有吗啡烷骨架的阿片样μ受体部分激动剂即丁丙诺啡(Buprenorphine)在动物实验(狗)中在高用量(0.1mg/kg以上、静脉注射)下使Oddi括约肌收缩，因此对于患有胆道疾病的患者必须慎重给药(非专利文献4)。还有文献记载：作为不具有吗啡烷骨架的阿片样μ受体激动剂的曲马多(Tramadol)在动物实验中大量给药时使Oddi括约肌收缩，因此对于患有胆道疾病的患者必须慎重给药(非专利文献5)。有文献记载：同样作为不具有吗啡烷骨架的阿片样μ受体部分激动剂的喷他佐辛(Pentazocine)在大量给药时使Oddi括约肌收缩，因此对于患有胆道疾病的患者必须慎重给药(非专利文献6)。

另一方面，有文献记载：不具有吗啡烷骨架的阿片样κ受体激动剂作为胃肠功能障碍的治疗药有效，其胃肠功能障碍的一个例子为Oddi括约肌收缩(专利文献15～18)，但并没有记载其抑制Oddi括约肌收缩。