[发明专利]用于减少Aβ42的产生的新型化合物及其在治疗阿尔茨海默病（AD）中的应用

说明书

发明领域

阿尔茨海默病（AD）的特征是过量的称为淀粉样β肽（Aβ肽）的小疏水性肽的产生，特别是 Aβ42肽的神经毒性是导致这种疾病的发病机理。在此，我们描述了一系列的小分子化合物，它能减少Aβ42的产生并且能用于治疗AD、痴呆症及其他的中枢神经系统退行性疾病如缺血性中风、帕金森氏病，合成这些小分子的方法及包含它们的药物组合物。

发明背景

阿尔茨海默病（AD）是一种与特定神经元细胞的大量减少相关的退行性中枢神经系统疾病，临床特征为逐渐丧失记忆、认知、推理、判断及情绪稳定性，及逐渐导致严重的精神恶化并最终死亡。目前，疾病仅在美国就影响了多达四百万人。到目前为止，没有停止或逆转这种疾病的治疗方法，并且每年导致高达10万人死亡。

患阿尔茨海默病的患者的大脑显示了神经元的退化以及称为淀粉样斑块和纤维缠结的特征性病变。目前，阿尔茨海默病的唯一决定性的诊断是死后的大脑中存在这些斑块。根据关于阿尔茨海默病的主导的科学假说，称为淀粉样蛋白级联或淀粉样蛋白假说，它认为在阿尔茨海默病的发病机理中，独特的淀粉样肽、β-淀粉肽的逐步的脑沉积发挥了不利的作用，并且先于可认知的症状及痴呆的发生数年或可能甚至数十年（哈迪 J，塞克 DJ，科学，2002 297（5580）：353-6）。因此，预防这些多肽的产生成为制药产业中治疗阿尔茨海默病的主要焦点。

Aβ肽是淀粉样前体蛋白（APP）过度加工的产物，在神经细胞及其他细胞中发现了亲本跨膜蛋白（塞克 DJ，细胞生物学趋势，1998，8（11）：447-53）。淀粉样斑块主要由40及42个氨基酸多肽（分别称为Aβ40及Aβ42）组成，这两种多肽由天冬氨酸蛋白酶、β分泌酶对淀粉样前体蛋白（APP）进行连续蛋白水解，并随后由早老素依赖的γ分泌酶对其进行切割而来。与Aβ40相比，Aβ42具有更强的疏水性及更低的溶解性并且在淀粉样斑块中是主要的种类。Aβ42更容易聚合和沉积，因此引发与突触损失一样的神经毒性。因此，开发药物的所有注意力都专注于抑制Aβ42的产生，而不是其他β淀粉样肽种类（塞克DJ, 申克D，药理学与毒理学年评，2003；43:545-84）。

许多原因及风险因子会启动过量的Aβ42的产生。在特定的老化过程中，头部损伤/创伤、遗传学如载脂蛋白E4/4载体，心血管疾病及二型糖尿病都可能倾向于产生更多Aβ42的个体及由此引发阿尔茨海默病。两种分子的活动，可能更紧密地与Aβ42的产生的增强及这种疾病的发作、进展和发病机理相关，就是活性氧（ROS）的产生及神经元所产生的能量减少（莫雷拉PI等，中枢系统与神经障碍药靶研究，2008；7:3-10）。ROS的产生及随之而来的细胞损伤/响应被认为会有助于在敏感神经元中产生过多的阿尔茨海默病的病理标志。在疾病过程中，神经元产生能量的缺陷很早就能观察到。在神经元中的能量缺陷定义为ATP合成的减少，即在细胞中能量的分子形式。

还没有针对这两事件的已知药物或小分子化合物，即神经元的氧化应激及能量缺陷，作为减少Aβ42的产生的方法及作为关于其疾病的治疗方法。在本发明中，我们描述了一系列同时针对这两事件的化合物，并且证实，这些化合物能减少Aβ42的产生并还能提高疾病动物模型的认知能力。

现在已发现，吡啶羧酸衍生物，这是新型的能够抑制/减少细胞中Aβ的产生的化合物。

发明概要

本发明是针对分子式（I）的新型化合物

或药学上可接受的盐，药物前体或立体异构体，

其中，X可选自O、NR、S或取代的或非取代的烯烃基；

L可以是化学键、取代的或非取代的烯烃基，更优选的是取代的或非取代的Cl-4烯烃基及更优选的是取代基可选自Ra；

X和L连同它们的连接位置可形成取代的或非取代的环烷基、取代的或非取代的杂环；

Y可以是化学键、-C(O)-、-S(O)₂-、NR或取代的或非取代的烯烃基，

R₁可以是H、取代的或非取代的烷基，取代的或非取代的环烷基；

R₂可以选自H、(CH2)nOR'、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的烯基、取代的或非取代的酰基、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的芳烷基、取代的或非取代的杂环、取代的或非取代的环烷基；

R3可以是H、OH、卤素、NR、C(O)₂R、C(O)NR、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的烷氧基、取代或非取代的环烷基；