[发明专利]新吲哚菁化合物、其合成法及其精制法、使用该吲哚菁化合物的诊断用组合物、使用该诊断用组合物的生物体内动态测定装置以及循环可视化装置

说明书

技术领域

本发明涉及一种属于对医疗诊断技术、医疗外科手术技术、科学测定分析技术、印刷技术、笔记技术、涂装技术、染料技术、染色技术有用的绿色色素，且具有发出近红外荧光的性质的新吲哚菁（indocyanine）化合物、其合成法及其精制法以及诊断用组合物。详细而言，涉及一种属于绿色色素且具有发出近红外荧光的性质的环状糖链环糊精结合吲哚菁化合物、其合成法及其精制法、使用该吲哚菁化合物的诊断用组合物、使用该诊断用组合物的生物体内动态测定装置以及循环可视化装置。

背景技术

迄今为止已合成了各种各样的属于绿色色素的发出近红外荧光的吲哚菁化合物，例如，它们在医疗领域中作为眼玻璃体手术用染色用色素，肝功能检查药用色素，循环功能检查药用色素，外科手术用色素，外科手术用近红外荧光化合物，在科学领域中作为蛋白质、糖等的染色或荧光化用化合物，在印刷技术中作为色素，具有广泛的用途。在这些吲哚菁化合物中，被称为吲哚菁绿（以下，略记为「ICG 」）的化合物作为肝功能检查药及循环功能检查药已被使用将近50年。近几年，作为ICG的用途，除了肝功能检查药及循环功能检查药以外，已尝试利用ICG的从生物体组织的光透过性高这一性质，向体内，例如血管、淋巴管、脑、眼、胃、乳房、食道、皮肤或其他部位，局部地给药ICG，通过观察ICG的近红外荧光来进行医疗手术及医疗诊断（非专利文献1）。

在先技术文献

非专利文献

非专利文献1:“ICG荧光Navigation Surgery的全部”，草野满夫监制·编辑，インターメディカ社，(2008年11月发行).

非专利文献2:“(商品名)Diagnogreen注射用25mg”(第一三共株式会社)的附带说明书所记载的因特网主页的URL(https://www.daiichisankyo.co.jp/med/contents/di/dg2/pi/pdf/pi_dg2_0909.pdf)

非专利文献3:R.C.Benson,H.A.Kues,Phys.Med.Biol.,23,159-163(1978).

非专利文献4:S.Yoneyama,T.Saito,Y.Komatsu,I.Koyama,K.Takahashi,J.Duvoll-Young,IOVS,37,1286-1290(1998).

非专利文献5:Y.Ye,W.P.Li,C.J.Anderson,J.Kao,G.V. Nikiforovich,S.Achilefu,J.Am.Chem.Soc.,125,7766-7767(2003).

非专利文献6:K.Teranishi and S.Tanabe,ITELetters on Batteries,New Technologies&Medicine,1,53-60(2000).

非专利文献7:MICHAEL O’SHAUGHNESSY et al:1994 Wiley-Liss,Inc MICROSURGERY 15:40S4121994.

非专利文献8:RALPH J.P.M et al:1997 Wiley-Liss,Inc.MICROSURGERY 17:402-408 1996.

发明内容

技术问题

然而，ICG的绿色发色团（呈绿色所需的化学结构体）及近红外荧光团（发出近红外荧光所需的化学结构体）是疏水性的，为了使其溶于水在侧链末端结合磺酰基。因此在现有的ICG中存在如下的诸多问题。

在医疗上的ICG制剂的一般使用中，对ICG25mg加蒸留水约5mL～10mL，振动搅拌溶解。ICG未能完全溶解的情况下有可能出现恶心，干呕，发热，休克等症状（非专利文献2）。另外，因为不溶解，所以不能用生理食盐水等其他的水溶液进行初期溶解（非专利文献2）。

ICG由于如上所述结合有磺酰基所以具有水溶性，但化学结构上疏水性烃基多而具有表面活性，所以具有产生向脂质的吸附的性质。因此，注入到血管、脏器等的生物体组织中时，有时通过附着到注入部位、或误漏、或逆流而附着到非目标生物体组织上。附着于生物体组织的ICG，难以通过擦拭操作、吸取操作从生物体组织除去，有可能成为外科手术、医疗诊断的障碍。

ICG在水溶液中具有分子缔合性质。其作为1个原因，在水溶液中的荧光强度低（非专利文献3、4）。

另外，ICG在水中溶解后随着时间变为不溶，难以作为水溶液长期保存，而且低温冻结保存会助长不溶解。