[发明专利]食道癌标志物

说明书

技术领域

本发明涉及：以SLC38A4(别名:SANT4)蛋白质的表达为指标的食道癌的检查方法，包含抗SLC38A4蛋白质抗体的食道癌检测用组合物，该食道癌检测用组合物的制造方法，包含抗SLC38A4蛋白质抗体的食道癌检测用试剂盒，以及利用SLC38A4蛋白质的食道癌治疗药的筛选方法。

背景技术

食道癌是发生于食道的上皮性来源的肿瘤。在组织学上主要分类为食道粘膜上皮癌变的鳞状上皮细胞癌和食道腺癌变的腺癌。在日本，鳞状上皮细胞癌占食道癌整体的90%，余下的5%为腺癌。从此可知，日本人的食道癌基本是鳞状上皮细胞癌。而且，多发于60多岁的男性，男女比为3～5:1。因为作为食道形态学上的特征没有外膜(浆膜)，增殖的癌细胞容易向周围浸润，也容易转移到淋巴结，所以癌变的进展快。加上由于缺乏主观症状，因而早期发现容易延迟。食道癌的预后在包括胃癌、大肠癌在内的消化系统癌中极差，食道癌整体的5年存活率为14%左右。虽然致癌因子不明，但禁烟可降低食道鳞状上皮细胞癌的发病率，由此启示吸烟和食道鳞状上皮细胞癌有关联。

食道癌的诊断利用体检发现、影像学诊断、以及肿瘤标志物。体检发现在早期癌中几乎不存在。在晚期癌中有时发现右侧或者左侧锁骨上部的淋巴结肿大。在被确诊为食道癌后的患者中，74%在确诊时刻有包括食道不舒服在内的吞咽困难，14%有吞咽疼痛。

在影像学诊断中，可以利用硫酸钡X射线拍照来简便地观察食道的变窄和/或变形。但是，这种检查方法难以检测早期癌。在早期癌的发现中最有用的是内镜。然而，在通常的内镜观察中也常常难以发现停留在粘膜面上的浅表癌。为此，利用卢戈溶液(Lugol solution)来进行染色(色素内镜检查)。卢戈溶液将正常的粘膜鳞状上皮中富含的糖原染色。如果由于粘膜的癌化以及非典型上皮化而糖原量显著减少，则病变部位不被卢戈溶液染色而形成白色的不染色带。但是卢戈溶液不染色带不是对癌特异性的，在食道炎、萎缩部位也呈阳性。还可使用碘蓝染色，这种情况下，正常粘膜形成不染色带而癌病变被染成蓝色。在该染色中，癌病变露出表面是不可缺少的条件，皮内癌则不显阳性。无论哪种情况，利用与内镜相结合进行的活体检查的病理学诊断成为食道癌的确诊。在确定为食道癌的情况下，为了判断其浸润深度(进展期)，实施超声波内镜检查和/或CT(计算机断层成像)。从而可以检测出有没有向食道癌的周围组织的浸润和/或向淋巴结、远端器官的转移，从而诊断食道癌的进展期。PET检查被认为对难以利用CT判断的转移灶的评价是有用的。

对于利用肿瘤标志物的诊断，如上所述，因为在日本90％以上的食道癌是鳞状上皮细胞癌，所以作为子宫颈、食道的鳞状上皮细胞癌的指标的SCC(鳞状上皮细胞癌相关抗原)较经常被利用。单独利用SCC的术前诊断率是30％左右。作为除SCC以外的肿瘤标志物，使用CEA、CYFRA21-1等。但是，在使用这些标记物的情况下，随着癌的进展率的发展而阳性率较高，但在早期癌的情况下诊断率低下。关于自身抗体，p53抗体虽然具有在比较早期的病例中阳性率较高的特征，但阳性率仍然只有20-30％左右。

另一方面，转运蛋白的异常表达增强被指出可以成为癌变的指标之一(专利文献1～3，非专利文献1)。作为癌变细胞的特征可列举显著的增殖和/或转移，但因为实现这些增殖和/或转移需要大量的营养源，所以癌细胞有时会增加葡萄糖、氨基酸的转运蛋白的表达量。例如，已知L型氨基酸转运蛋白LAT1在人的各种癌组织(前列腺癌、大肠癌、膀胱癌、Barrett食道腺癌、口腔鳞状上皮细胞癌、肝癌)中高表达(非专利文献2)。然而，包括LAT1在内至今已报告的转运蛋白都在正常细胞中少量表达，很难说是癌特异性的转运蛋白(非专利文献3和4)。

如上所述，到目前为止，并没有发现对食道癌特异性高的标志物或对早期食道癌显示高的阳性率的标志物。食道癌不仅缺乏主观症状，而且有在发病后容易转移、预后差的特征。因此，需要鉴定对食道癌特异性高、而且能实现食道癌的早期发现的肿瘤标志物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特愿平11-248546号公报

专利文献2：日本特愿2004-76282号公报

专利文献3：日本特愿平10-126648号公报

专利文献：国际公开2008/096416号小册子

非专利文献

非专利文献1:Imai H,et al.Histopathology.2009 Jun;54(7):804-13.