[发明专利]用于治疗眼睛的疾病和病症的基于5-(1H-吡唑-5-基)噻唑的化合物

说明书

1.技术领域

本发明涉及激酶抑制剂、包含它们的组合物、和使用它们治疗各种疾病和病症的方法。

2.背景技术

蛋白激酶是催化γ-磷酸基团从ATP转移到接受蛋白的一类酶。据估计，人类基因组编码超过500个不同的蛋白激酶，其中许多蛋白激酶与多种疾病和病症、包括癌症和炎症有牵连。

LIM激酶（LIMK）与p53通路联系。参见，例如国际申请No.WO02/099048。LIMK属于具有两个N-端LIM基元与C-端蛋白激酶结构域的独特组合的激酶小亚族。这些LIM基元和激酶结构域通过含有几个推定的酪蛋白激酶和map激酶识别位点的富含脯氨酸和丝氨酸的区进行连接。据信，LIM激酶和它们的通路蛋白促成肌动蛋白细胞骨架的Rho诱导重组。参见同上。LIM激酶家族的成员包括LIM激酶1（LIMK1）和LIM激酶2（LIMK2）。两者均使肌动蛋白丝切蛋白（cofilin）磷酸化，并调节Rho家族依赖的肌动蛋白细胞骨架重排。参见同上

已提议LIM激酶抑制剂用于治疗癌症。参见同上；国际申请No.2003003016；Stanyon，Clement A.和Bernard，Ora.，Int.J.Biochem.&Cell Biol.31(3/4):389-394(1999）；Yoshioka，Kiyoko等，Proc.National Acad.Sci.USA 100(12):7247-7252(2003)。还建议LIMK抑制剂通过促进小梁细胞中的肌动蛋白解聚以及降低眼压可用于治疗青光眼。参见国际申请No.WO 04/047868。还参见美国专利申请公布Nos.US-2009-0042893-A1和US-2009-0264450-A1。目前青光眼疗法通过不同机制来起作用。前列腺素F2a类似物（例如拉坦前列素）实现来自眼睛的流体流出物不依赖于眼内压（IOP）的增加。含碳的无水抑制剂（例如乙酰唑胺）、β-阻断剂（例如噻吗洛尔）、拟交感神经剂（例如毛果芸香碱）、和α肾上腺素受体激动剂（例如溴莫尼定）降低房水的产生。

3.发明内容

本发明部分涉及下式的化合物及其可药用的盐：

所述化合物的取代基被定义在本文中。具体化合物是LIMK2的有效抑制剂。

本发明的一个实施方式包括包含本文公开的化合物的药物制剂。

另一个实施方式包括使用本文公开的化合物治疗、管控、和预防影响视力的各种疾病和病症（例如眼睛的疾病和病症）例如青光眼、神经退行性疾病、和感染的方法。

4.附图说明

图1显示本发明的化合物(S)-N-(5-(1-(2,6-二氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺在下文实施例中所描述的高眼压症试验中的剂量反应。

5.详细说明

5.1.定义

除非另有说明，术语“烯基”表示具有2至20个（例如2至10个或2至6个）碳原子并含有至少一个碳-碳双键的直链、支链、和/或环状烃。代表性的烯基部分包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基（isobutylenyl）、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、和3-癸烯基。

除非另有说明，术语“烷氧基”表示–O–烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于-OCH₃、-OCH₂CH₃、-O(CH₂)₂CH₃、-O(CH₂)₃CH₃、-O(CH₂)₄CH₃、和-O(CH₂)₅CH₃。