[发明专利]用于抑制HIV整合酶的吡哆辛衍生物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年1月22日提交的美国临时申请第61/297,450号的优先权，其援引加入本文。

发明领域

本发明涉及式I的衍生自吡哆辛(维生素B₆)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物、包含一种或多种式I化合物的药物制剂、它们的合成以及它们作为人免疫缺陷病毒(HIV)整合酶的调节剂或抑制剂的用途。本发明化合物用于预防、治疗、延迟人免疫缺陷病毒(HIV)感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、AIDS相关综合征(ARC)以及由HIV感染导致或介导的其它疾病和病症的发作或推迟其发展。

发明背景

被命名为人免疫缺陷病毒(HIV)的反转录病毒(特别是被称为HIV-1及HIV-2的病毒株)是AIDS、ARC及由HIV导致或介导的其它疾病或病症的病原。HIV感染及AIDS难以治疗，因为反转录病毒具有快速复制、突变及获得耐药性的能力。迄今，AIDS及HIV感染的治疗及用于AIDS及HIV感染的新药开发主要致力于通过靶向逆转录病毒复制过程中的关键步骤(如病毒RNA转化为病毒DNA(反转录)及病毒DNA插入(整合)至宿主基因组)而抑制HIV复制。这些步骤依赖于HIV酶(包括反转录酶、蛋白酶及整合酶)的活性。已开发并销售多种阻断HIV复制周期中的各个阶段的合成抗病毒剂，其包括：干扰病毒与CD4(+)T-淋巴细胞(例如可溶性CD4)结合的化合物、阻断病毒反转录酶的化合物(例如去羟肌苷及齐多夫定(AZT))、阻断病毒天冬氨酰蛋白酶的化合物(例如利托那韦及茚地那韦)以及抑制病毒体出芽的化合物(例如干扰素)。这些药剂中的一些已于临床试验中证实无效，而其它药剂(主要为那些靶向病毒复制的早期阶段的药剂)则对慢性感染的细胞中的感染性病毒体的产生无效。此外，给药治疗剂量的这些药剂通常引起细胞毒性、不良副作用(如贫血、神经毒性及骨髓抑制)以及快速出现耐药性(其限制对AIDS、HIV感染及其它由HIV导致的疾病进行安全且有效的治疗)。

相较于单一疗法，使用联合疗法抑制耐药性的出现，然而，即使利用联合疗法，仍因病毒耐药性的产生而对30-50%的患者丧失功效。考虑到甚至当用作药物鸡尾酒疗法(联合疗法)的一部分时，反转录酶及蛋白酶抑制剂仍然存在缺点，因此需要新的抗病毒药物，特别是不会与当前的护理标准产生交叉耐药性的药物。

发明概述

本发明的化合物用于抑制或调节HIV整合酶活性，特别用于抑制HIV复制及用于治疗HIV感染、AIDS及由HIV介导的疾病和病症。本发明涉及一系列衍生自吡哆辛的整合酶抑制剂及其药学上可接受的衍生物(例如盐及溶剂合物)。

一方面，本发明为式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

其中：

X是H或OH；

Y是H或OH；

R₁是H或卤素(F、Cl、Br、I)；

R₂是H或卤素(F、Cl、Br、I)；

R₃是H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基或苄基；

R₄是H、C_1-6烷基或苄基；且

R₅是H或C_1-6烷基。

本文进一步提供式Ia的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

其中：

X是OH；

Y是H或OH；

R₁是H或卤素(F、Cl、Br、I)；

R₂是H或卤素(F、Cl、Br、I)；

R₃是H、C_1-6烷基或苄基；

R₄是H、C_1-6烷基或苄基；且

R₅是H或C_1-6烷基。

本文进一步提供式Ib的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

其中：

X是OH；

Y是H或OH；

R₁是H或卤素(F、Cl、Br、I)；

R₂是H或卤素(F、Cl、Br、I)；