[发明专利]制备恩替卡韦及其中间物的方法

说明书

本申请要求2010年2月16日申请的美国临时专利申请第61/305,039号及2010年5月26日申请的美国临时专利申请第61/348,526号的优先权。此两个临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及恩替卡韦(entecavir)及其中间物的合成。

背景技术

恩替卡韦(Baraclude)是环戊基鸟苷核苷类似物，或称为新的碳环2′-脱氧鸟苷类似物，其已显示对抗B型肝炎病毒(HBV)的有效及选择性活性。恩替卡韦由Bristol-Myers Squibb(BMS)开发且其在2005年3月由美国食品及药物管理局(United States Food and Drug Administration)核准。恩替卡韦的化学名称为2-胺基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮且以单水合物形式使用，其分子式为C₁₂H₁₇N₅O₄，对应于295.29g/mol的分子量。恩替卡韦为白色至灰白色粉末，微溶于水(2.4mg/mL)，且在25℃±0.5℃下于水中的饱和溶液pH值为7.9。

WO2004052310A2(BMS专利申请案)公开了制备恩替卡韦的方法(参见BMS流程15及16，其在WO2004052310A2的第41页及第44页公开且显示于下文中，在下文中称为“BMS方法”)。WO2004052310A2亦公开通过使用科里(Corey)内酯作为起始物质制备具有硅烷基保护基的中间物。

BMS流程15：BMS恩替卡韦合成途径

BMS流程16：另一BMS恩替卡韦合成途径

尽管先前已公开制备恩替卡韦及其中间物的方法，但仍然需要制备具有所要纯度及产率的恩替卡韦以及其中间物的便利方法。

发明内容

根据本申请的一个方面，提供了一种制备下式恩替卡韦的方法该方法包含将式（M5）化合物转化成恩替卡韦，

其中式(M5)上的两个PG一起形成任选取代的6元或7元环状环。优选地，式(M5)化合物可为具有下式之一的化合物：

且更优选地，式(M5)化合物为

将式(M5)化合物转化成恩替卡韦的步骤可包含：

使式(M5)化合物与式(A)化合物反应：

产生式(M6)化合物：

其中R₁为卤素、烷基(优选C1-C6)、环烷基(优选C1-C6)、芳烷基(优选C1-C6)、芳基(优选C1-C6)、烷氧基(优选C1-C6)、硫烷基(优选C1-C6)、硫基或羟基；R₂及R₃独立地定义为H或胺基保护基；及脱除式(M6)化合物的保护基，获得恩替卡韦。

式(M5)化合物与式(A)化合物制备式(M6)化合物的反应可为在选自由以下组成的群的试剂：偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)及其组合，三取代膦及有机溶剂存在下进行的光延反应(Mitsunobu reaction)。

式(M6)化合物可通过结晶从式(M5)化合物与式(A)化合物反应形成的混合物分离。

以上提及的式(A)化合物

可通过包含以下的方法制备；

使下式6-取代嘌呤化合物

其中R₁是如上文关于式(A)化合物所定义，在-60℃至约回流的温度下在有机溶剂中与胺基保护试剂，例如二碳酸二-叔丁酯(Boc₂O)反应，产生式(A)化合物。优选地，R₁为卤素，更优选地，R₁为碘。

以上论述的式(M5)化合物可通过包含以下的方法制备：

(a)还原式(M1)化合物：

产生式(M2)化合物：

其中式(M1)及(M2)上的各PG是如上文关于式(M5)所定义；及

(b)转化式(M2)化合物，产生式(M5)化合物。

式(M5)化合物可通过结晶从转化步骤(b)产生的混合物分离。

式(M5)化合物可通过包含以下步骤的方法自式(M2)化合物制备：

氧化式(M2)化合物，获得式(IM1)化合物