[发明专利]正丁烯基苯酞在制造用于治疗肝损伤和改善肝功能的药物中的用途及药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗肝损伤的含有正丁烯基苯酞的药物组合物，以及正丁烯基苯酞(n-butylidenephthalide)在制备治疗例如肝纤维化、肝硬化或肝发炎等的肝损伤的药物中的用途，及用于改善肝功能的药物中的用途。 

背景技术

肝病是华人的常见疾病，目前全球有3.5亿人口感染慢性B型肝炎，台湾B型肝炎的带原者约300～400万人(15％～20％)，C型肝炎的带原者约30～40万人(2％)，慢性肝病每年造成约6000人死亡，肝癌死亡则达5000人，全球肝炎市场和需求仍快速扩张中，在1930年代约有90％的处方药或成药，是属于植物来源的药品，但随着科技进步，合成药物也逐渐成为目前的常用药物，但仍有许多问题有待克服。因此化学药物、生物制剂、中药衍生成分，都已成为全球医药产业的重要趋势，希望能在这拯救肝疾病的行列中，扮演积极角色，渴望不管在肝保健与治疗上，能为更多病患带更多的福祉。慢性肝病及肝硬化近来一直是国人十大死因，至今很少药物能治疗或预防。 

肝纤维化是由不同病因引起慢性肝损伤，启动肝星状细胞(HSC)，促进以胶原为主的细胞外基质(ECM)各成份合成增多，降解减少或代偿不足，从而使ECM在肝脏异常沉积而引起的肝脏的纤维化病变。肝纤维化进一步发展，导致肝小叶结构改建，假小叶及结节形成，称为肝硬化。肝硬化可以继发或并发多种严重疾病。肝硬化不可逆转，但在肝纤维化细胞分子学机制研究日益发展下，其前期病理进程肝纤维化可能可应用化学药物控制或逆转，在抗肝纤维化或治疗肝硬化中的应用，非常重要。 

正丁烯基苯酞(n-butylidenephthalide，n-BP)已知为当归(Angelica sinensis)及川芎(Ligusticum chuanxiong)等植物中所含挥发油的主成分之一(Chao and Lin，Chinese Medicine，2011，6：29；Yan et al.，Drug Metabolism and  Disposition，2008，36：400-408)，其具有如下所示结构： 

在此前的文献中已知，丁烯基苯酞具有多种生化功能，例如具有端粒酶活性抑制活性，因此可用于抑制/治疗脑瘤(TW I298259)；可与香茅醇组合，用于抑制一氧化氮及/或前列腺素E2生成以及减轻发炎(TW I331033)；可以通过抑制质子泵的活性从而抑制胃酸分泌，有用于消化性溃疡的治疗(KR20050023998)；与1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(BCNU)组合并用于抑制人类肝肿瘤细胞的生长(Yu et al.，J Agric Food Chem，2010，58：1630-1638)；通过诱发Nur77受体的表现从而能用于肝细胞肿瘤的治疗(Chen et al.，2008，Mol Pharmacol，74：1046-1058)。 

然而，目前尚未有人提出丁烯基苯酞对于包括肝发炎、肝硬化、肝纤维等肝损伤具有治疗效果，同时也未有证据显示，丁烯基苯酞，对于肝损伤具有治疗效果之外，也具有逆转肝纤维化病理进程所导致的肝损伤的肝功能恢复效果。 

发明内容

本发明提供了一种用于预防或改善肝损伤的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示的正丁烯基苯酞(n-butylidenephthalide)化合物(Z型)或其E型、或E型与Z型的混合、或其药学上可接受的盐或酯作为有效成分： 

以及药学上可接受的载体。 

在本发明的一种形式中，该有效成分是化学合成的。在本发明的一种形 式中该有效成分是由植物萃取而得到的。在本发明的一种形式中，该药物组合物是当归(Angelica sinensis)及川芎(Ligusticum chuanxiong)的萃取物。 

本发明还提供一种使用前述式(I)所示的正丁烯基苯酞化合物化合物(Z型)或其E型、或E型与Z型的混合、或其药学上可接受盐或酯作为有效成分在制造用于治疗肝损伤的药物中的用途。在本发明的一种形式中，该有效成分是化学合成的。在本发明的一种形式中，该有效成分是由植物萃取及分离而得的。 

在本发明的一种形式中，该植物包括(但不限于)当归(Angelica sinensis)及川芎(Ligusticum chuanxiong)。 

在本发明的一种形式中，该肝损伤是肝纤维化、肝硬化或肝发炎。 

在本发明的一种形式中，该药物组合物及药物的投药剂量为每天每公斤体重该有效成分8mg至500mg。