[发明专利]含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物是由普伐他汀钠非诺贝特脂质体和至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的普伐他汀钠非诺贝特脂质体是由普伐他汀钠、非诺贝特、磷脂以及胆固醇组成，属于医药技术领域。

背景技术

心血管病已成为我国城市和乡村人群的第一位死亡原因，我国心血管病的特点是脑卒中高发而冠心病发病率较低，但近20余年冠心病发病率和死亡率逐步上升；在经济发展较快的大城市如北京，监测结果显示，从1984年到1999年出血性脑卒中发病率呈明显下降趋势，而缺血性脑卒中发病率却明显上升，预示以动脉粥样硬化为基础的缺血性心血管病(包括冠心病和缺血性脑卒中)发病率正在升高。我国的队列研究表明，血清总胆固醇(TC)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。为此，对血脂异常的防治必须及早给予重视(非专利文献1)。

中国人群血脂水平和血脂异常患病率虽然尚低于多数西方国家，但随着社会经济的发展，人民生活水平的提高和生活方式的变化，人群平均的血清TC水平正逐步升高。与此同时，与血脂异常密切相关的糖尿病和代谢综合征在我国也十分常见。调查发现中国人群血清脂质水平和异常率存在明显的地区差异，血清TC和LDL-C升高率的分布特点是城市显著高于农村，大城市高于中小城市，富裕农村高于贫穷农村，与社会经济发展水平密切相关，提示我们在经济转型期血脂异常防治工作面临的挑战和机遇并存。血脂异常的防治应以城市和富裕农村、中年男性和更年期以后女性为重点。血脂异常作为脂质代谢障碍的表现，也属于代谢性疾病，但其对健康的损害则主要在心血管系统，导致冠心病及血管疾病。

普伐他汀钠是3-羟基-3-甲基辅酶A(HMG-CoA还原酶)还原酶的竞争性抑制剂，它是催化胆固醇合成的早期限速酶，主要通过以下两种途径达到降脂的目的。首先，它能可逆并特异地竞争性抑制HMG-CoA还原酶，其结果能适度降低细胞内胆固醇的合成。这结果在细胞表面的LDL受体的数量增加和增强的受体介导的循环LDL胆固醇的分解代谢和清除。其结果将导致细胞表面的LDL-受体数量增加，从而使受体调节的分解代谢和循环中的LDL-胆固醇清除增加。其次，普伐他汀钠通过抑制肝脏合成LDL胆固醇的前体-VLDL胆固醇合成从而抑制LDL的产生。在正常人与高胆固醇血症患者体内，普伐他汀钠能降低以下脂质的值：总胆固醇、LDL胆固醇、载脂蛋白B、VLDL-胆固醇和甘油三酯；但却会使HDL胆固醇和载脂蛋白A升高。

非诺贝特是一个苯氧芳酸类酸衍生物，据报道其对人体细胞的脂质修饰的作用是通过激活过氧化物酶体增殖物激活型受体α(PPARα)来完成的。对脂蛋白组分研究表明非诺贝特能使LDL和VLDL的胆固醇水平下降，HDL胆固醇的含量增加。LDL和VLDL的甘油三酯降低。总体效果是使得低密度脂蛋白或极低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的比值下降。非诺贝特在临床实践中显示的降脂作用在转基因小鼠体内和在人类原代肝细胞研究中已经被研究透彻：是激活过氧化物酶体增殖激活型受体α(PPARα)。通过这一机制，通过激活脂蛋白脂肪酶活性及降低载脂蛋白C-III的生成来增加脂解作用及增加血浆中的甘油三酯丰富颗粒的消除。PPARα的激活还能减少载脂蛋白A-I、A-II和高密度脂蛋白-胆固醇的合成增加。高脂血症患者尤其是合并有IV型病的患者血浆尿酸水平能增加约20％，非诺贝特有排尿酸的作用，因此对此类患者将产生更好的效果。

普伐他汀钠和非诺贝特各自的药理作用能相互补充。普伐他汀钠在降低LDL-C和总胆固醇方面更有效，但对TG和HDL-C的影响有限，而非诺贝特降低TG和升高HDL-C的非常有效的，但对LDL-C水平没有影响。贝特类和他汀类药物的组合也表现出协同增加PPARα受体的转录活性的作用。

为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径。联合用药目的为使TC、LDL-C和TG的水平明显降低，HDL-C的水平明显升高；也适用于有致动脉粥样硬化血脂异常的治疗，尤其在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常；可明显改善血脂谱(非专利文献1、2、3、4)。

普伐他汀钠口服吸收良好，因经肝内广泛首过代谢，绝对生物利用度较低；普伐他汀钠的稳定还具有依赖于pH值，其在中性或弱碱性较稳定；此外，普伐他汀钠受热易形成内酯。非诺贝特不溶于水，也不溶于弱酸，因此口服吸收不好，绝对生物利用度亦较低。