[发明专利]一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备牛磺熊去氧胆酸的方法。

背景技术

牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholicacid)是熊胆汁的有效成分，化学名为2-[[(3α，5β，7β)-3，7-二羟基-24-氧代胆甾烷-24-基]氨基]乙烷磺酸二水合物，由意大利贝思迪大药厂研制，1991年首次在意大利上市，2007年以商品名滔罗特(taurolite)获准在中国销售。临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。由于天然资源和动物保护的限制，药用牛黄熊去氧胆酸主要由化学半合成法得到：

1.用熊去氧胆酸与氯甲酸乙酯或特戊酰氯反应形成混合酸酐，在碱性条件下与牛磺酸反应，再经离子交换柱纯化制得牛磺熊去氧胆酸。

2.用熊去氧胆酸与牛磺酸在碱性条件下分别在N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)(N-ethoxy-carbonyl-ethoxy-1，2-dihydroqu ino line)或氰基磷酸二乙酯(DEPC)作用下直接缩合得牛磺熊去氧胆酸。

3.熊去氧胆酸和氯甲酸乙酯形成混合酸酐后，与对羟基苯丙酮缩合，得熊去氧胆酸的活性酚酯，再与牛磺酸反应制得牛磺熊去氧胆酸。

上述方法存在成本较高，工艺复杂，产品杂质较多，收率不高等问题。

关于制备牛黄熊去氧胆酸的文献有卓超等人在《合成化学》2002年第10期第5卷第444-446页发表的名为“牛磺熊去氧胆酸的合成研究”的文章，该文章中公开了以熊去氧胆酸为原料，先与氯甲酸乙酯形成混酐，再与牛磺酸反应合成牛磺熊去氧胆酸。通过优化反应条件，简化后处理等工艺改进，提高了收率。但还是存在收率不是很高、原料氯甲酸乙酯毒性大、后处理复杂等问题。

王海龙等在《中国医药工业杂志》2009年，40(2)第88-89页发表的名为“牛磺熊去氧胆酸的合成”的文章中公开了一种制备牛磺熊去氧胆酸的方法，该方法是用熊去氧胆酸和2，2’-二硫二苯并噻唑在三乙胺和三苯磷作用下缩合，得熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯，将得到的熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯和牛磺酸反应得到熊去氧胆酸粗品，再经丙酮-水(12∶1)重结晶即得到纯品，总收率达75.6％。不足之处在于用到含硫含磷的原材料，造成环境污染。

发明内容

为了解决上述不足，本发明提供一种制备牛磺熊去氧胆酸的方法，所述牛磺熊去氧胆酸由下述化学式I所示。

化学式I

本发明提供的制备牛磺熊去氧胆酸的方法包括下述步骤：

1)熊去氧胆酸溶于有机溶剂中，降温至0～10℃，加入胺类化合物，进行搅拌。

2)在步骤1)中进行搅拌结束后加入缩合剂和4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应，得到反应液A。

3)将步骤2)中得到的反应液A加入到牛磺酸钠盐水溶液中，室温搅拌下滴加三乙胺进行反应。

4)反应结束后，加入二氯甲烷萃取分液，将水层再用二氯甲烷洗涤，洗涤后调节pH值，搅拌后浓缩得产品。

所述步骤4)中以TLC显示原料点消失来判断反应结束。

所述步骤1)中的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜，优选为N，N-二甲基甲酰胺。

所述步骤2)中的胺类化合物选自N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺，优选为N-羟基丁二酰亚胺。

所述步骤2)中的缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺，优选为二环己基碳二亚胺。

所述步骤1)为熊去氧胆酸溶于有机溶剂中，降温至8℃，加入N-羟基丁二酰亚胺，于135～150rpm下搅拌10～40分钟。

所述步骤2)为在步骤1)中进行搅拌结束后加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，在8-12℃，135-150rpm下搅拌20min-2.5小时，得到反应液A。

所述步骤3)是将步骤2)中得到的反应液A加入到牛磺酸钠盐水溶液中，在20～25℃，135～150rpm转速下搅拌滴加三乙胺反应2～2.5小时。

所述步骤3)中，当反应液A中熊去氧胆酸含量小于0.1％时进行步骤4)。

所述步骤4)中采用稀盐酸调节pH值至1.0～2.0。

所述步骤4)中搅拌是在20～25℃，135～150rpm转速下搅拌0.5～2小时，优选1小时。

所述步骤4)中浓缩得到产品后进行抽滤，水洗。然后在70～80℃下进行鼓风干燥。