[发明专利]一种3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化工技术领域，具体地涉及一种多吲哚并环生物碱前体的3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

一些具有特殊结构的生物碱，如含有多吲哚并环的化合物是天然植物中广泛存在的生物碱，具有很好的生物活性（Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,2525）。3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮结构经过一系列反应可以合成生物碱idiospermuline（Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,2525），其在生物医学上有重要的意义，具有减少醋胆素极化，抑制醋胆素在体内转移的生物活性（J.Nat.Prod.1995,58,1200-1208）。3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮结构作为合成这些生物碱的前体，方便而高效地合成该结构为有效地进行该类天然生物碱的合成提供更好的途径。

2008年Larry E. Overman小组报道了一种Mukaiyama aldol反应合成了3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮（J.Org.Chem. 2008,73,9151-9154），通过氧化吲哚形成烯醇硅醚，然后在酸性条件下与靛红发生aldol反应。该反应产率为52-80％，非对映选择性大于11：1，但是该反应需要二步反应，而且发生aldol反应的温度在-78℃到-50℃，温度难以控制，所需要的三氟化硼是2.0当量。

本发明克服了现有技术3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮制备方法中存在的反应步骤多，反应温度难以控制，所需催化剂的用量高等缺陷，提出了一种3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮衍生物的制备方法，本发明制备方法具有高效原子经济，高选择性，高收率，操作简单安全等有益效果。本发明方法制备得到的3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮衍生物是一系列多吲哚并环生物碱的前体化合物，适用于在抑制醋胆素在体内转移的生物活性的药物中的制备应用。

 发明内容

本发明提出了一种3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮衍生物的制备方法，以靛红和重氮化合物为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮衍生物，如下反应式（I）所示：

其中，

R₁包括：甲基、苄基；

R₂包括：对氯、对甲氧基、对三氟甲基、对溴；

R₃包括：氢、5-氟、6-氟、7-氟、4-氯、5氯、6-氯、7-氯、4-溴、5-溴、6-溴、7-溴、6-硝基、5-甲基；

R₄包括：氢、甲基、苄基、甲氧基甲基、苯基。

其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为靛红：重氮化合物：醋酸铑=1:1.0:0.01-1:2.0:0.01。

其中，所述方法包括以下步骤：将所述靛红、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述重氮化合物溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应得到所述3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮衍生物。

其中，对反应得到的所述3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮衍生物经柱层析进行分离纯化。

其中，所述有机溶剂包括：四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、氯仿。

其中，反应的温度范围为0℃-65℃。

本发明还提出了新型化合物3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮衍生物，如下结构式（1）所示：

其中，

R₁包括：甲基、苄基；

R₂包括：对氯、对甲氧基、对三氟甲基、对溴；

R₃包括：氢、5-氟、6-氟、7-氟、4-氯、5氯、6-氯、7-氯、4-溴、5-溴、6-溴、7-溴、6-硝基、5-甲基；

R₄包括：氢、甲基、苄基、甲氧基甲基、苯基。

本发明所述的3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮衍生物是一系列多吲哚并环生物碱的前体化合物，本发明还提出了3，3'-二取代-3-羟基双吲哚酮衍生物在抑制醋胆素在体内转移的生物活性的药物中的制备应用。