[发明专利]超临界流体技术制备双靶向功能的药物缓释系统

说明书

技术领域

本发明属于药物剂型制备新方法和应用技术领域，涉及采用双重靶向减少现有抗癌药物阿霉素体内毒副作用问题，包括双重靶向载体的构建和药物的包裹。 

背景技术

阿霉素是一种广谱抗肿瘤药物，可抑制RNA 和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。临床上用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、何杰金和非何杰金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、前列腺癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。其效果明显，常被用作第二线药物，即在首选药物耐药时可考虑应用此药。

临床上应用阿霉素多为静脉注射型盐酸阿霉素，直接用注射用水溶解即可。但是阿霉素对机体可产生广泛的生物化学效应，具有强烈的细胞毒性作用，其机理是其嵌入DNA而抑制DAN和RNA的合成。常见的副作用为影响骨髓造血功能，表现为血小板及白细胞减少，心脏毒性，严重时可出现心力衰竭，可见到恶心、呕吐、口腔炎、脱发、高热、静脉炎及皮肤色素沉着等，少数患者有发热、出血性红斑及肝功能损害。

 目前开发阿霉素新剂型主要有，微乳、胶束、前体药物、脂质体、凝胶、植入剂以及药物缓释支架等。增强阿霉素靶向以及延长缓释时间是目前研究的热点。目前研究的靶向药物制剂虽然能起到一定的靶向作用，但是靶向的效率不高，故药物在病灶区的聚集不够明显，对正常的组织器官的伤害仍然很大。

 传统的药物缓释微球的制备方法主要有自组装、喷雾干燥法、乳化挥发法、相分离技术等。这些技术方法无一例外的涉及到有机溶剂、高温、酸碱试剂等，制备出来的载药微球中有机试剂残留、对蛋白药物都有一定的损害。近年来超临界流体技术制备聚合物载体微球备受人们的关注，主要得益于弥补以上制备方法的缺点，且制备过程简单、成本低廉。基本原理是利用超临界流体作为抗溶剂，吸收有机溶剂，降低溶液中有机溶剂中的多肽、药物溶解度，使其过饱和而沉淀析出形成微球颗粒。在超临界抗溶剂法基础上发展起来的超临界流体强制分散溶液技术（Solution-enhanced dispersion by supercritical fluids, SEDS）,将同轴二流式喷嘴应用与SAS过程以使溶液充分雾化，增加传质效果，从而获得更高的溶液过饱和速率与结晶沉淀速率以制备更为细小的颗粒。采用实验室自行设计的三通道超临界细微粒子装置，即将聚合物有机溶液管道与蛋白、多肽以及药物水溶液管道分开，采用同轴三流式喷嘴，大大降低有机溶剂与多肽类生物活性分子接触时间，最大限度的保持了有生物活性分子的活性功能。

本发明的目的是在自行设计的三通道超临界细微粒子装置中采用超临界CO₂强制分散溶液技术制备双靶向阿霉素药物缓释微球，采用双重靶向方式（即利用能与肿瘤细胞以及肿瘤血管内皮细胞表面特异性受体结合的叶酸和多肽），将阿霉素尽可能的在病灶区聚集，提高阿霉素的药效以及能减少该药物体内毒副作用。

发明内容

本发明的目的是构建一种新的靶向药物缓释微球，解决传统方法中的药物不能有效聚集于病灶区、对机体毒副作用、有机试剂残留等缺点。

    本发明目的是通过以下技术方案实现的:

具体方法的步骤如下：

叶酸接枝聚合物过程可描述如下：乳酸单体与乙醇酸单体在辛酸亚锡催化下开环聚合，并在三乙胺、二环己基碳二亚胺的催化下将叶酸(folic acid, FA)与N-羟基丁二酰亚胺(NHS)酯化形成FA活性脂(NHS-folate)，后者可与PLLA-PEG偶联形成PLLA-PEG-FA偶联物。