[发明专利]一种改进的依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及到依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛的制备工艺，属医药化学领域。

背景技术

依普罗沙坦，英文名Eprosartan，化学名为(E)-4-[[2-丁基-5-(2-甲酰基-3-噻吩-2-基-丙烯-1-基)-咪唑-1-基]甲基]苯甲酸，是血管紧张素II受体阻断剂，是新一代的抗高血压药物。临床研究表明该药对于轻度、中度和严重高血压病人在降低心脏收缩压和心脏舒张压两方面都有疗效，且具有良好的安全性及耐受性。作为一种高效的选择性的血管紧张素亚型1(AT1)受体拮抗剂，甲磺酸依普罗沙坦通过阻断血管紧缩素II受体而起到抗高血压的作用。

芳基咪唑醛(化合物1)，化学名为2-丁基-1-(4-苯甲酸甲酯基)-4-氯-5-甲酰基咪唑，是制备依普罗沙坦的一个中间化合物；咪唑醛(化合物2)，化学名为2-丁基-氯-1氢-5-甲酰基咪唑，是制备芳基咪唑的一个关键原料。

J.Med.Chem.1993，36，1880-1892公开了依普罗沙坦的各种合成方法，其中报道了芳基咪唑醛的合成方法，即咪唑醛与对溴甲基苯甲酸在碳酸钾作碱下在DMF中70度反应1小时后过滤，少量水洗，少量饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩至干即得到固体。此方法反应温度过高，造成N异构体和二聚物非常高，用水洗的处理方法造成产物损失，后续浓缩DMF造成二聚物进一步显著上升，从而制备得到的EP-2产物纯度非常差，N异构体杂质和二聚物杂质非常高，收率低，需要进一步精制，且二聚物难以找到好的精制方法精制除去。

WO2009084028A实施例1公开了采用咪唑醛与对溴甲基苯甲酸在碳酸钾在低温反应，然后倾入水中得到粗品，再采用甲醇/水精制。此制备方法得到的产物N-异构体杂质和二聚物杂质较低，但低温下反应较长时间反应，反应程度较差，后续需要进一步精制，且收率不高。

上述两种方法均采用咪唑醛与对溴甲基苯甲酯为原料，由于溴代物活性高，导致反应过程中易生产较多的N异构体和一些未知杂质，从而导致产物纯度不高，收率不高。市场上目前对溴甲基苯甲酸甲酯原料价格较高，如果自制，需要对甲基苯甲酸甲酯进行溴代反应，放大过程中难反应彻底，且较易生产二溴代产物，成本高，对环境影响较大，三废多，操作环境较差。

此外，上述两种制备方法均使用了对溴甲基苯甲酸甲酸，由于溴代物为基因毒性杂质，在后续生产中易形成一系列的含溴代基因毒性杂质，根据现药品注册要求需要检测分析后续生产的依普罗沙坦甲磺酸盐中溴代基因毒性杂质存在并控制在规定要求内。由于依普罗沙坦甲磺酸盐日剂量400mg至800mg，基因毒性杂质需要控制在4ppm以下，从而需要开发灵敏的检测方法，并需要大量的分析检测工作来验证分析方法的合理性以及成品中含溴基因毒性杂质能有效控制在要求范围内。

《依普罗沙坦新合成工艺研究》(孙泗民，青岛科技大学硕士论文)中公开了采用对氯甲基苯甲酸甲酯和咪唑醛缩合的工艺，即采用DMF为溶剂，以碳酸钾为碱，在100～110℃下反应，浓缩DMF后加入水中搅拌析晶，然后再采用乙醇/水精制。与前两种制备方法相比，此路线没有使用溴代物，不会有基因毒性的溴化物潜在杂质，相比以前的工艺有所改进。但此制备方法在高温下反应，N-异构体杂质较高(3％--5％)，特别是二聚物杂质非常高(5％--10％)。此制备方法后处理需要浓缩DMF，如果工业生产上放大制备，浓缩DMF需要较长时间，从而进一步生成大量的二聚物杂质，且芳基咪唑醛中二聚物的精制非常困难，此工艺不适合放大和工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种改进的依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛的制备工艺，避免使用具有基因毒性的溴代物原料，收率高，纯度好，N-异构杂质低，二聚物杂质极低，成本较具优势。

本发明的思路如下：采用具有基因毒性的溴代原料对溴基基苯甲酸甲酯与咪唑醛缩合制备芳基咪唑醛，且由于活性高易生产N异构杂质，且在高温下芳基易发生二聚生成二聚物杂质。采用对氯甲基苯甲酸甲酯，则能降低反应活性，进一步通过降低反应温度，以及改善后处理，从而可以增强反应的选择性以降低N异构的产生，同时减少二聚物的生成。