[发明专利]一种S-泮托拉唑钠三水合物及其制备和应用

说明书

本发明涉及一种S-泮托拉唑钠三水合物及其制备方法。本申请还涉及含有这种固体形式的药物组合物并且涉及使用这种固体形式的应用。本发明目的在于提供一种结晶水稳定性较强，制备较为简单的S-泮托拉唑钠水合物。所述S-泮托拉唑钠三水合物为六配位八面体，其晶型为四方晶系I4（1），晶胞参数分别为，晶轴长度a=18.16(3)Å，b=18.16(3)Å，c=24.63(4)Å，晶轴夹角α=β=γ=90°，其中每个数值均为±1.5Å。

技术领域

本发明涉及制药领域。特别是涉及制药领域中的有机化合物合成领域，更为具体的说是涉及一种S-泮托拉唑钠三水合物及其制备方法和应用。

背景技术

取代的2-(2-吡啶甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物是公知的胃质子泵抑制剂，这些苯并咪唑衍生物包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑等。它们具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗溃疡剂。

泮托拉唑钠（pantoprazole sodium）化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠，结构式如下：

泮托拉唑是亚砜和手性化合物，其中硫原子是形成立体的中心。因此，泮托拉唑是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物，其盐亦具有相应的构型。美国专利US5888535中描述S-泮托拉唑钠具有比外消旋体泮托拉唑钠和R型异构体更强的抑制胃酸分泌的作用。S-泮托拉唑钠可以像埃索奥美拉唑（esomeprazole）一样作为质子泵抑制剂研究用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如用于消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等）及其出血、反流性食管炎、卓艾氏综合征等疾病的治疗。

泮托拉唑单一对映体的制备方法在WO92/08716、CN1070489、CN1717402等专利中有所描述，其中CN1070489采用的是手性氧化的方法。

中国专利CN1369491公开了S-泮托拉唑钠、钾、镁、钙、锌盐的制备方法，其中公开的制备的S-泮托拉唑钠为S-泮托拉唑钠一水合物。

中国专利CN1822835公开了S-泮托拉唑羟基镁一水合物、S-泮托拉唑羟基二镁五水合物、S-泮托拉唑羟基钙一水合物、S-泮托拉唑羟基锌一水合物等一系列碱性盐化合物。

国际专利申请WO2005/070426、WO2005/074929、US2006/0216346等公开了S-泮托拉唑钠盐及其镁盐的制备方法。

中国专利CN1312150公开了S-泮托拉唑镁二水合物（含水量4.0%～6.7%）和S-泮托拉唑钠倍半水合物的合成，其制备的水合S-泮托拉唑钠结晶含水量在2％～12％之间。

上述S-泮托拉唑钠结晶形式存在容易吸湿或失水，影响化合物的稳定性。在生产过程中对干燥设备要求高，即增加了生产成本。

发明内容

本发明目的在于提供一种结晶水稳定性较强，制备较为简单的S-泮托拉唑钠水合物。

为实现该目的，本发明提供一种具有一定X-射线粉末衍射图谱的S-泮托拉唑钠水合物，该图谱中相对强度最大的衍射线对应于下列d间距：4.99或3.91±0.04?。通过对S-泮托拉唑成盐和精制方法的研究，出乎意料的发现S-泮托拉唑钠除了以一水合物和倍半水合物（1.5H₂O）的结晶形态存在外，还存在三水合物形态，其所含水分为12.1%～15%。三水合物与结晶形态的S-泮托拉唑钠相比较显示出有利的性质，稳定性研究发现S-泮托拉唑钠三水合物形态较结晶形态明显改善，S-泮托拉唑钠三水合物形态在放置过程中异构体也基本不变化，不会发生外消旋化现象。S-泮托拉唑钠三水合物形态析晶分离的颗粒均匀，不易结块和吸湿。