[发明专利]一种拉米夫定片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种拉米夫定片剂及其制备方法。

背景技术

拉米夫定，化学名称为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，化学结构如下：

拉米夫定是一种核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用，在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成三磷酸盐，它是其活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。该成分渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成，但不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。对大多数乙型肝炎患者的血清HBVDNA检测结果表明，(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-1H-嘧啶-2-酮能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。

目前，全球慢性乙型肝炎病毒性感染者多达3.6亿，全国约有1.2亿乙型肝炎病毒(HBV)携带者，慢性乙型肝炎性肝炎患者2000～3000万例。慢性感染者中约50～70％有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝功能衰竭或原发性肝癌。乙型肝炎已被世界卫生组织列为全球第九大引起死亡的疾病，在我国南方省份的情况更为严重，如广东省乙肝病毒携带者高达17.85％，列为全国之首。慢性HBV感染的自然病程漫长，可持续30～50年，并且多在青壮年时期发病。期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期(低复制或无复制)或终末肝病期，在免疫清除期，机体免疫系统和病毒反复相互作用，导致慢性乙型肝炎病情持续进展，因而是急需要接受治疗的重要阶段。抗HBV治疗是病原治疗，也是最根本的治疗方法。

在我国临床上应用的抗病毒治疗药物主要有两类：一类是α-干扰素，另一类是核苷或核苷酸类似物，主要为拉米夫定。20世纪80年代，人们发现α-干扰素能有效治疗慢乙肝，经过10多年来的临床实践，明确了该药的治疗对象和疗效，该药成为二十世纪八十年代治疗活动性慢乙肝的主流药物。但由于α-干扰素治疗的适应症比较窄，疗效也不够好，需肌肉注射，副作用较大，价格较昂贵，所以尚不是理想的抗乙肝药。二十世纪九十年代中期，科学家在研究抗艾滋病的过程中，发现了一种新的核苷类药物——拉米夫定，具有明显抗乙肝病毒复制的作用，经过近十年的研究，证明了该药在治疗慢性乙型肝炎中的疗效。

慢性乙肝病人最基本的致病原因是乙肝病毒(又称HBV)在病人肝脏内持续不断的复制(繁殖)，导致肝脏的炎症和坏死。所以最根本的治疗对策是抑制HBV的复制，最终控制或消灭病毒，就能达到釜底抽薪，治疗慢乙肝的目的。拉米夫定是一种人工合成的核苷类药，口服后进入肝细胞内通过抑制HBV过程中必需的酶——HBV聚合酶，有效阻止病毒的合成和复制。由于拉米夫定不能彻底消灭潜伏于肝细胞的静止状态的的HBV DNA(称为cccDNA)，所以需长期服用拉米夫定，使病毒长期被抑制，并通过机体自身的免疫应答，从而取得持久的效果。

根据国家食品药品监督管理局(SFDA)批准，目前拉米夫定的适应症为：HBV活动性复制的慢乙肝成年病人(16岁以上)。对于失代偿肝硬化、重症肝炎、无症状的HBV感染者(携带者)、妊娠和哺乳妇女、儿童和混合感染等，需经SFDA授权进行严格的临床试验，经批准后才可应用。根据国内外数千例的经验，应用拉米夫定后，病人血清的HBV浓度迅速下降，减少达100％左右，并可伴有临床症状改善，转氨酶下降成正常，肝组织的炎症、坏死和纤维化减少。长期应用可促进HBeAg转阴，抗HBe转阳，称为血清转换，使病情稳定。

目前，拉米夫定及其复方制剂仅由葛兰素史克公司独家销售，国内尚未无其他企业获准生产拉米夫定片，由于其价格较高，每片约为17元，乙型肝炎患者一年周期疗程费用达6千余元，致使国内大多数乙型肝炎患者在经济上难以承受，疾病无法得到有效、及时治疗。

现有拉米夫定片剂的制备多数采用湿法制粒再干燥压片而成，操作比较复杂，如中国发明专利“一种拉米夫定片及的制备方法”(申请号200910116030.8，授权公告日2011年4月20日)，制备时需要加入粘合剂，制得的片剂溶出慢，并且片剂易吸潮，导致片剂硬度降低，表面产生吸潮斑点，最终影响疗效，即片剂稳定性差。

发明内容