[发明专利]直链形肝素修饰的生物型人造血管

权利要求书

1.式I所示的末端胱胺化肝素：

其中，所述式I中R₂＝H或SO₃H，R₃＝H、COCH₃或SO₃H，n＝1-50。

2.根据权利要求1所述的末端胱胺化肝素，其特征在于：所述式I所示的末端胱胺化肝素中每个二糖单元含1.8-2.5个磺酸基团；所述式I中的n＝4-8或8-16。

3.式II所示的末端巯基化肝素：

其中，所述式II中R₂＝H或SO₃H，R₃＝H、COCH₃或SO₃H，n＝1-50。

4.根据权利要求3所述的末端胱胺化肝素，其特征在于：所述式II所示的末端胱胺化肝素中每个二糖单元含1.8-2.5个磺酸基团；所述式II中的n＝4-8或8-16。

5.制备式I所示的末端胱胺化肝素的方法，包括下述步骤：在硼氰化钠存在下，使式III所示的肝素与胱胺进行反应，得到式I所示的末端胱胺化肝素；

其中，所述式III中R₂＝H或SO₃H，R₃＝H、COCH₃或SO₃H，n＝1-50。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述反应在硼酸钠缓冲液中进行，所述反应的反应体系的pH值为8.50±0.03；所述反应的反应温度为室温，反应时间为48±0.5小时；

所述反应中，肝素与胱胺的摩尔比1∶10-1∶15；

所述硼氰化钠的加入量与胱胺量摩尔比为1∶0.5-1∶1.0。

7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于：所述式III所示的肝素中每个二糖单元含1.8-2.5个磺酸基团；所述式III中的n＝4-8或8-16。

8.制备式II所示的末端巯基化肝素的方法，是将权利要求1中式I所示的末端胱胺化肝素在还原剂的作用下使二硫键断裂形成巯基得到的；其中所述还原剂具体为TCEP。

9.权利要求1或2所述末端胱胺化肝素或权利要求3或4所述的末端巯基化肝素在制备抗凝剂中的应用或在植入性医用材料抗凝修饰中的应用。

10.一种制备直链肝素修饰的生物型人工血管的方法，包括下述步骤：

1)采用能分别与巯基和氨基进行反应的具有双向官能团的偶联剂对生物型人工血管内表面进行氨基活化处理；

2)将活化后的生物型人工血管与权利要求1或2中所述末端巯基化肝素进行反应，得到直链肝素修饰的生物型人工血管。

11.根据权利要求10所述的方法其特征在于：步骤1)中所述氨基活化处理的活化度为1％-100％；

步骤1)中所述具有双向官能团的偶联剂为SM(PEG)₂；

采用SM(PEG)₂对生物型人工血管内表面进行活化处理的方法如下：1)将生物型人工血管的一端标记长度并用夹子夹持，把SM(PEG)₂的DMSO溶液加入到生物型人工血管内部，然后再加入DPBS缓冲液使待处理的人工血管内表面完全浸没至标记长度，然后将另一端以同样的夹子夹持；2)将生物型人工血管悬浮于容器中，在搅拌状态下于37±0.5℃反应30±1分钟，吸出生物型人工血管中的溶液并用DPBS缓冲液洗涤血管内壁。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于：步骤2)中所述末端巯基化肝素的加入量以其末端的巯基计，其为所述人工血管的内表面上氨基摩尔量的1-100％；

所述反应的反应温度为37±0.5℃，反应时间为12±0.5小时。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：步骤1)中所述氨基活化处理的活化度为50％，在氨基活化处理的过程中，SM(PEG)₂加入量与人工血管内表面氨基的摩尔比为1.5∶1-2.0∶1；步骤2)中所述末端巯基化肝素纳米材料的加入量以其末端的巯基计，其为人工血管内表面氨基摩尔量的50％。

14.权利要求10-13任一项所述方法制备得到的直链肝素修饰的生物型人工血管。