[发明专利]7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药原料7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物的制备方法。

背景技术

7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物(4)是合成氧头孢的中间体。由7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物脱酰基得到7β-氨基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物，再在7β-氨基导入侧链，可合成如拉氧头孢和氟氧头孢等抗生素。氧头孢产品有：拉氧头孢、氟氧头孢。氧头孢中的拉氧头孢结构与头霉素类抗生素接近，但母核1位上S原子为O原子所取代，抗菌性能与第三代头孢菌素相近，对多种格兰氏阴性菌有良好抗菌作用。氧头孢中的氟氧头孢也是一种抗菌谱广的抗生素，有极佳的抗革兰阴性菌活性，而且其对包括金黄色葡萄球菌耐甲氧西林株(MRSA)在内的多种革兰阳性菌也有抗菌活性。7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物(4)的结构式如下：

上式中，R₁表示芳基甲基、芳氧基甲基或芳基；R₂表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷氧基、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烯基、取代或非取代的低级炔基、杂环硫甲基或杂环甲基；R₃表示苄基、二苯甲基、在苯环上具有取代基的苄基或在苯环上具有取代基的二苯甲基。

7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物主要有以下几种合成方法：

一、Tetrahedron Letter 14(22)，1943-1946，1973介绍了一种以7α-苯乙酰基-3-头孢烯化合物为原料，在四氢呋喃中-78℃用1当量的次氯酸叔丁酯、3.5当量的有机碱处理30分钟，再用醋酸淬灭，处理后得到了63％收率的7β-苯乙酰胺基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物。二、CN101117337A介绍了一种以7-氨基-3-头孢烯化合物为原料，经甲氧基化得到7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的方法，先由二甲基二硫与氯气反应得到次氯酸硫代甲酯，次氯酸硫代甲酯与7-氨基-3-头孢烯化合物反应得到7-甲硫亚胺-3-头孢烯化合物，此7-甲硫亚胺-3-头孢烯化合物在三氯化铝、碳酸氢钠、甲醇下得到7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物，此方法步骤多，需要用到危险的氯气和次氯酸硫代甲酯，收率低。三、中国期刊《化学试剂》2009，31(2)，146-148介绍了一种以7-氨基-3-头孢烯化合物为原料，经甲氧基化得到7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的方法，先用4-羟基-3，5-二叔丁基苯甲醛保护7-位氨基得到7-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯亚甲基)-3-头孢烯化合物，再用过氧化镍氧化7-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯亚甲基)-3-头孢烯化合物的7-(4-羟基)得到亚胺-3-头孢烯化合物，此亚胺-3-头孢烯化合物与甲醇加成上甲氧基，再用Girard T试剂脱保护得到7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物，此合成方法步骤冗长，收率低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种原料易得、副反应少、收率高、对环境友好、反应条件温和易控且适合生产的7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物制备方法。

为此，本发明采用的技术方案如下：

7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物的制备方法，其特征在于使用以通式(1)所示的β-内酰胺化合物与三氯异氰脲酸反应，生成通式(2)所示的N-氯代酰胺基-β-内酰胺化合物，加有机碱脱氯，生成通式(3)所示的N-烯基酰胺基-β-内酰胺化合物，N-烯基酰胺基-β-内酰胺化合物与甲醇加成生成通式(4)所示的7β-酰胺基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯化合物。

上述各式中，R₁表示芳基甲基、芳氧基甲基或芳基；R₂表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷氧基、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烯基、取代或非取代的低级炔基、杂环硫甲基或杂环甲基；R₃表示苄基、二苯甲基、在苯环上具有取代基的苄基或在苯环上具有取代基的二苯甲基。

上述各结构式中，R₃优选为苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、3，4，5-三甲氧基苄基、3，5-二甲氧基-4-羟基苄基、2，4，6-三甲基苄基、胡椒基、二甲苯基甲基中的一种。