[发明专利]聚乙二醇单甲醚-聚己内酯-聚磷酸酯共聚物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚乙二醇单甲醚-聚己内酯-聚磷酸酯共聚物及其应用。

背景技术

利用RNA干扰技术通过siRNA给药能特异性抑制致病基因的表达，高效性和多样化的特征使其在神经退行性疾病、传染性疾病、癌症在内的人类疾病治疗中极具潜力。

尽管目前在大多数细胞培养和体外应用研究中，siRNA显示出沉默目的基因表达的良好潜质，体外siRNA的传输结果也比较满意，但由于siRNA分子本身穿透细胞膜的能力差、血浆中半衰期短、生理环境中极不稳定、并且缺少靶向性，因此在以治疗人类疾病为目的的体内siRNA传输方面面临着巨大挑战。为了克服这些体内传输的障碍，基于siRNA传输的药物载体被广泛的开发，包括阳离子脂质体体系、阳离子聚合物体系、多肽类键合物体系以及单链片段抗体融合蛋白传输体系等等。这些siRNA载体可以有效保护siRNA分子不被核酸酶降解，并且增强细胞对siRNA分子的吸收，在体内实验中也显示出良好的基因沉默效果。

两亲性的阳离子聚合物是阳离子聚合物体系中的一个重要分支，其在水相环境中可以自组装形成具有核-壳结构的阳离子纳米颗粒。这一类阳离子纳米颗粒生物相容性好，具有靶向传递的潜能，在质粒DNA、反义寡聚核苷酸以及siRNA的传输中均显示出良好的传递能力。它们通过电荷相互作用载入siRNA，可以增加细胞对siRNA的吸收并且保护其不被核酸酶所降解。特别值得指出的是高分子自组装的纳米颗粒具有EPR效应(Enhanced permeability and retention)，可促进药物在肿瘤组织的富集，并能有效地被肿瘤部位细胞吸收，进入细胞质和各种细胞器。因此此类纳米颗粒是极具潜能的体内siRNA传递系统的候选者。

发明内容

本发明的目的是提供一种聚乙二醇单甲醚-聚己内酯-聚磷酸酯共聚物及其应用。

本发明提供了一种聚乙二醇单甲醚-聚己内酯-聚磷酸酯三嵌段共聚物(mPEG₄₅-PCL_20-40-PPEEA_5-20)；所述三嵌段共聚物中，中间嵌段是所述聚己内酯(PCL)，一个末端嵌段是聚乙二醇单甲醚(mPEG)，另一个末端嵌段是所述聚磷酸酯(PPEEA)；所述聚乙二醇单甲醚嵌段中聚乙二醇的聚合度为45；所述聚己内酯嵌段中聚己内酯的聚合度为20-40；所述聚磷酸酯嵌段中聚磷酸酯的聚合度为5-20。所述聚己内酯嵌段中聚己内酯的聚合度可为20、30或40。所述聚磷酸酯嵌段中聚磷酸酯的聚合度可为5、15或20。

所述三嵌段共聚物可为式(II)所示的聚合物；

式(II)；

b为20至40中的任一自然数；c为5至20中的任一自然数。

所述b为20、30或40，所述c为5、15或20。

本发明还保护一种核酸(如siRNA)的药物载体，它的活性成分为所述三嵌段共聚物形成的纳米颗粒。所述纳米颗粒的粒径具体可为100nm以下。

所述药物可为治疗癌症的药物，优选为治疗乳腺癌的药物。

所述治疗乳腺癌的药物优选为抑制乳腺癌细胞生长相关基因表达的核酸(如siRNA)。

所述核酸优选为如下(1)或(2)所述的双链核酸：

(1)一条链如序列表的序列1自5’末端第1至21位核苷酸所示，另一条链如序列表的序列2自5’末端第1至21位核苷酸所示；

(2)一条链如序列表的序列1所示，另一条链如序列表的序列2所示。

所述三嵌段共聚物可用于制备核酸(如siRNA)的药物载体。

所述药物可为治疗癌症的药物，优选为治疗乳腺癌的药物。

所述治疗乳腺癌的药物优选为抑制乳腺癌细胞生长相关基因表达的核酸(如siRNA)。

所述核酸优选为如下(1)或(2)所述的双链核酸：

(1)一条链如序列表的序列1自5’末端第1至21位核苷酸所示，另一条链如序列表的序列2自5’末端第1至21位核苷酸所示；

(2)一条链如序列表的序列1所示，另一条链如序列表的序列2所示。

本发明还保护在所述三嵌段共聚物的纳米颗粒上负载特异核酸(如siRNA)得到的复合物。

所述特异核酸优选为如下(1)或(2)所述的双链核酸：

(1)一条链如序列表的序列1自5’末端第1至21位核苷酸所示，另一条链如序列表的序列2自5’末端第1至21位核苷酸所示；

(2)一条链如序列表的序列1所示，另一条链如序列表的序列2所示。