[发明专利]抗肿瘤新药3-{(3-氯苯基)二氟甲基-1-异丙基-1氢-吡唑并(3,4-D)嘧啶-4-胺类化合物的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤新药3-{(3-氯苯基)二氟甲基-1-异丙基-1氢-吡唑并(3，4-D)嘧啶-4-胺类化合物的设计及合成，属医药，化工技术领域。 

背景技术

近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代 

发明内容

针对现有国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段，本发明化合物以特异性杀伤癌细胞(抗体或毒素)为导向治疗 

本发明所述的3-{(3-氯苯基)二氟甲基-1-异丙基-1氢-吡唑并(3，4-D)嘧啶-4-胺类化合物设计即双氟引入，即最初原料带有氟及关环后的DAST上氟方法 

所述3-{(3-氯苯基)二氟甲基-1-异丙基-1氢-吡唑并(3，4-D)嘧啶-4-胺类化合物工艺合成路线，即即以3-氯苯基-2草酸为起始原料酰化后与丙二睛反应再甲基化与水合肼关环得到5-氨基-3-(3-氯苯基)-吡唑-4-睛，结晶纯化后与甲酰胺加热关环得到目标母环，对羰基用DAST氟化，在活性基团上引入双氟。 

所述如权利要求所述工艺优化，以2-(3-氯苯基)-2，2-二氟乙酸为原料酰化后与丙二睛反应再甲基化与水合肼关环得到5-氨基-3-(3-氯苯基)-吡唑-4-睛，结晶纯化后与甲酰胺加热关环得到目标母环。 

上述以3-氯苯基-2草酸为起始原料的化学反应路线如下： 

具体实施方式

制备化合物(b)： 

起始原料(a)185克(1摩尔)溶解在2升二氯甲烷中，加入5毫升DMF后滴加草酰氯254克(2摩尔)在冰水冷却下，滴毕升至室温搅拌3小时，旋干得酰氯203克(收率100％)，不用纯化直接用于下一步。

制备化合物(c)： 

丙二睛66克(1摩尔)溶解在660毫升DMF中，冷却至0度，分批加入钠氢(60％纯度)44克(1.1 摩尔)，加完后室温反应1小时，冰盐浴冷却下滴加上步获得的酰氯，控温5度以下，完成后室温反应过夜，TLC检测反应完全，反应液倒入1升冰水中，乙酸乙酯(500毫升)提取三次，合并有机相，水(500毫升)洗，饱和盐水(500毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到红色固体197克(收率85％)。

制备化合物(d)： 

新制备的化合物(c)174克(0.75摩尔)溶解在1.5升DMF溶液中，冷却下加入钠氢(60％纯度)33克(0.825摩尔)，加完后室温搅拌至无气体生成后滴加碘甲烷127.8克(0.9摩尔)之后室温反应24小时，反应液倒入1升冰水中，乙酸乙酯(500毫升)提取三次，合并有机相，水(500毫升)洗，饱和盐水(500毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到红色油状物151.3克(收率82％)。

制备化合物(e)： 

上步得到的红色油状物123.3克(0.5摩尔)和600毫升甲酰胺混合，氮气保护下升温至160度反应8小时，TLC点板显示原料反应完全，冷却，反应液倒入2升水中，搅拌半小时，过滤，水洗得到土黄色固体103.7克(收率76％)。

制备化合物(e)： 

上步关环产物81.9克(0.3摩尔)溶解在800毫升DMF中，加入碳酸钾82.8克(0.6摩尔)，升温至50度拔氢1小时，降温至室温，加入异丙基溴55.4克(0.45摩尔)升温回流反应8小时，冷却，反应液倒入1升冰水中，乙酸乙酯(400毫升)提取三次，合并有机相，水(500毫升)洗，饱和盐水(500毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到米黄色固体74克(收率78％)。

制备化合物(e)：