[发明专利]3,4-二羟基苯甲酸甲酯在制备防治神经退行性疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及3,4-二羟基苯甲酸甲酯或其衍生物在制备防治神经退行性疾病药物中的应用。

背景技术

神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）、帕金森综合症（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等，都与神经元或突触的丢失有关。AD病理研究发现，AD病人脑内存在神经再生现象，只是作用太弱，不足以弥补神经元丢失。广义的神经再生包括两个方面：一是神经元胞体的再生，即由神经干细胞分裂补充丢失的神经元，这种现象称之为神经生成或神经发生（neurogenesis）。通过激活大脑内源性的干细胞或外源性干细胞移植来补充已死亡或受损的神经元，可以达到治疗AD的目的。二是神经突起的再生，即受损的神经元重新生长出突起或已受损的神经突起再伸长，与其它神经元重新建立连接，恢复神经网络，即通常所说的神经再生（nerve regeneration），也有人称之为神经恢复（neurorestoration）。

随着人口老龄化，神经退行性疾病发病显著增加，已成为严重威胁人类健康的疾病。该类疾病病因复杂，致病机制不很明确，目前尚未找到有效的治疗方法。正常老年人神经元的萎缩以及神经退行性疾病中神经元的退行性变、死亡都与神经营养的减少和缺乏有关。在AD患者大脑局部应用神经生长因子 （nerve growth factor，NGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF），可减轻患者痴呆症状。但由于NGF、bFGF等是蛋白质生物大分子，生物利用度低及难以透过血脑屏障等药动学特性，制约了其临床应用。目前用于治疗AD的药物主要有胆碱酯酶抑制剂（ChEI）、钙离子拮抗剂、抗氧化剂、抗炎药物、他汀类降血脂药物及脑代谢激活剂等。现有的治疗AD药物大多是针对该病的某些症状进行治疗，缺乏对已知病因的干预。故寻找具有神经营养作用的脂溶性小分子药物在神经退行性疾病治疗方面具有潜在的应用前景。

3, 4-二羟基苯甲酸甲酯（MDB）是一酚酸类衍生物，存在于多种天然植物中，如马兰、东亚唐松草、白花蛇舌草等。MDB化学结构式如下：

目前文献报道其具有抗氧化活性，但未见其促进神经元生长方面的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供3, 4-二羟基苯甲酸甲酯（methyl 3,4-dihydroxybenzoate, MDB）的新用途。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

3, 4-二羟基苯甲酸甲酯（methyl 3,4-dihydroxybenzoate, MDB）或MDB的衍生物在制备防治神经退行性疾病或其他相关疾病的药物中的用途。经过研究发现，3, 4-二羟基苯甲酸甲酯的衍生物也具有防治神经退行性疾病或其他相关疾病的作用，可用于制备防治这些疾病的药物。

所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、不同类型脊髓小脑共济失调（spinal cerebellar ataxias）、Pick病（Pick’s disease）、亨廷顿氏病（Huntington's disease，HD）、脑缺血（cerebral ischemia，CI）、脑损伤（brain injury，BI）、癫痫（epilepsy）等。

在制备防治神经退行性疾病或其他相关疾病的药物时，可以根据实际需要，将有效量的3, 4-二羟基苯甲酸甲酯和药学上可接受的载体制备成各种剂型，如片剂、胶囊剂、乳膏剂、口服液、喷雾剂、针剂或粉针剂等。

本发明通过药效学实验证明，3,4-二羟基苯甲酸甲酯能明显增强神经元或神经细胞的活性，促进神经元突起生长，促进神经元MAP2 及BDNF mRNA表达，使神经网络更发达，与神经营养因子的作用类似，具有潜在的治疗神经退行性疾病及其他相关疾病的作用。

本发明的原理是： 3,4-二羟基苯甲酸甲酯是小分子化合物容易透过血脑屏障到达脑部发挥作用。该小分子化合物可以模拟神经营养素的功能激活Trk受体或其他受体，或者促进神经元自身分泌神经营养素来达到促进神经元存活和突起生长的作用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：