[发明专利]一种2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一类医药和农药重要中间体2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成方法和生产工艺，本发明的方式是以丙二腈为原料，采用特殊溶剂，在特定催化剂作用下，经过亚胺化、醇解得到六烷氧基丙烷，该中间体与脲/硫脲/胍进行亲核加成完成嘧啶环骨架的构建，再经过消除、芳香化重排得到目标系列化合物2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶，产品纯度大于99%，总收率55%以上，本发明的合成方法具有原料廉价易得，所有的步骤无苛刻条件，操作步骤流畅安全，对环境友好，产品纯度高，生产成本较低的特点，适合应用于工业生产。

背景技术

嘧啶类化合物是一类重要的生物活性物质，随着该系列农药和医药的深入开发，它被广泛用作杀虫剂、除草剂、杀菌剂和医药中间体而倍受人们的关注。2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶是这种嘧啶类化合物的优秀代表之一，是合成磺酰脲类、嘧啶磺草胺类等除草剂的重要中间体，后者正是当今世界农药市场除草剂的主要品种。目前国外农药大公司如杜邦、拜耳，国内的相关原药生产企业都在中国采购关键中间体来进行生产加工和最后的原药合成，因此2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的市场需求非常旺盛，仅其中的一种化合物2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶（ADMP）的年需求量就在4000～6000吨，而整体的市场前景和经济效益显而易见。

因此，开发一种通用的制备2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的新型工艺，不仅具有显著的创新意义和科研价值，后续还能带来极为可观的产业利润回报。

目前关于2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成报道有很多，以2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶（ADMP）为例，相关文献的要点主要集中于反应条件的优化，合成路线根据报道，主要有以下三种：

其一：以丙二酸二甲(乙)酯和胍盐为原料，经过取代环合、氯化及甲氧基取代三步反应合成(Xibei Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, 32(2), 145-147， 2002; Youji Huaxue, 23(1), 106-109, 2003; Jingxi Yu Zhuanyong Huaxuepin，12(15), 11-12, 23, 2006)。该方法采用原料简单易得，操作简单，副反应较少，成本较低，但是存在醇钠用量较大、三废量较多及叔胺类催化剂的回收套用不完善等问题。

其二：以丙二酸二甲(乙)酯和硫脲为原料，经过取代环合、甲基化、氧化成砜再氨基取代来制备(Jingxi Huagong Zhongjianti, 35(3), 9-10, 2005; Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 49(4), 339-343, 2006; Nongyao, 41(6), 15-18, 2002)。该方法醇钠用量少，并且避开了传统的氯化步骤，三废量大为减少，同时无需引入叔胺类催化剂，可以说很好的弥补了路线一的缺点，但是该路线长，总收率低，生产成本高，会使用毒性大的硫酸二甲酯，不具有路线竞争性。

其三：以丙二腈为原料，经过醇解成盐、氰胺取代、芳香化环合等反应合成(Ger.Offen., 3935278, 25 Apr 1991; Eur.Pat.Appl., 476554， 25 Mar 1992; Indian Pat.Appl., 2006MU00152， 05 May 2006)。该方法路线简单，产品品质好。但由于丙二腈成本高，中间体二甲氧基丙二脒盐酸盐及取代氰胺酸碱及温度不稳定，容易分解和聚合等问题，因此该路线目前存在收率较低，成本较高，操作条件比较苛刻的缺陷，难以实现工业化生产等问题。

发明内容

本发明的目的是克服现有合成方法所存在的缺点，提供一种合成路线长度适中、原料易得、条件相对温和、操作简便、三废少的2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的全新工艺。该方法采用常见的丙二腈为原料，在特定条件下，经过亚胺化、醇解得到关键的六烷氧基丙烷，该中间体和脲/硫脲/胍进行亲核加成完成嘧啶环骨架的构建，再经过消除、芳香化重排得到目标系列化合物2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶，该工艺所有的步骤无苛刻条件，操作简便，对环境友好，产品纯度高，生产成本较低的特点，适合应用于工业生产。

为实现上述目的，本发明提供的一种2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成方法包括以下步骤：

2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的结构式如下：