[发明专利]糖尿病新药西格列汀中间体氨基苯丁酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及手性药物及其光学活性中间体的制备，尤其涉及一种糖尿病新药西格列汀中间体氨基苯丁酸衍生物的制备方法。

背景技术

单一光学异构体β-氨基苯丁酸衍生物广泛应用在医药中，染料，农药以及香料的生产中，其中(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸是制备DPPIV类抗糖尿病药物西格列汀的重要中间体[WO200408566A1；J.Med.Chem.，48(1)，141-151，2005]。

根据现有文献报道，已有的(R)-β-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸衍生物的制备方法如下：

1.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸甲酯为原料，以S-苯甘氨酰胺为诱导辅基，用二氧化铂为催化剂还原烯胺，然后在氢氧化钯催化下脱除辅基得到(R)-β-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸甲酯[WO200408566A1]。该方法导入手性诱导源，催化氢化烯胺得到高ee％值的产物，但诱导试剂价格较贵。

2.以2，4，5-苄溴和试剂为原料，经过诱导制备α-氨基酸，然后经过形成重氮酮，贵金属重排，水解得到(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸[J.Med.Chem.，48(1)，141-151，2005]。很显然该方法使用诱导试剂条件苛刻，重氮甲烷具有爆炸性和使用了贵金属苯甲酸银，因此该路线存在操作危险，可控性差，成本高昂难以工业化的缺点。

3.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸甲酯为原料，和醋酸铵反应制备烯胺，经过[Rh(COD)Cl]₂为催化剂，Josiphos I型配体做辅基催化氢化得到(R)-β-叔丁氧羰基氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸甲酯[Tetrahedron：Asymmetry，17(2)，205-209，2006]。该方法步骤较短，产物收率和ee％都比较理想，但是还原反应所需要的压力较大，配体价格昂贵并且难以制备，因此限制了该方法的应用。

4.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸酯为原料，首先制备烯胺或衍生物，用贵金属Ru做催化剂，S-BINAP做配体，催化氢化得到氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸酯衍生物[WO2009/064476A1]。该方法步骤简短，操作方便，但是在贵金属和配体共同催化氢化时反应时间长，选择性也不是很理想。

5.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸乙酯为原料，和醋酸铵反应制备烯胺，用氰基硼氢化钠还原烯胺得到消旋的氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸，在Lipase PsIM酶的作用下，选择性脱除酯基，分离后得到(R)-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸[Org.Biomol.Chem.，8(2)，793-799，2010]。该方法操作简单，运用的酶的选择性水解，但是文献报道是实验室过程，投料量非常小(小于1克)，总收率不高，离工艺化还有很远距离。

6.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸乙酯为原料，和醋酸铵反应制备烯胺，用氰基硼氢化钠还原烯胺得到消旋的氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸，然后用D-DTTA拆分析出R-构型产物，碱游离得到(R)-氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸乙酯[WO2010009630A1；EP2308329A1；US2010/0130587A1]。该方法操作简单，使用价格低廉的手性试剂拆分得到附加值更高的产品，但是拆分过程总收率不高，因为另一异构体无法应用，造成较大的浪费和环境压力。

7.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3-羰基丁酸甲酯为原料，首先制备烯胺后得到烯胺衍生物，用贵金属Ru(COD)BF₄做催化剂，TangPhos做配体，催化氢化得到氨基-2，4，5-三氟苯基丁酸甲酯衍生物[WO2010/078440A1]。该方法步骤简短，操作方便，但是需要贵金属和较难制备配体共同催化氢化，操作条件比较严格。

因此，本领域迫切需要提供一种简便、有效、成本低廉的光学异构体β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法。

发明内容

本发明旨在提供一种光学异构体β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法。

本发明提供了一种结构如式VII所示化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：

(1)将结构如式I所示的化合物与R(+)-α-苯乙基和醋酸混合，得到结构如式II所示的化合物；