[发明专利]一种丁苯酞舌下片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种丁苯酞制剂，具体涉及一种丁苯酞的舌下片及其制备方法。

背景技术

消旋丁苯酞（dl-3-n-butylphthalide），及其两种对映异构体：右旋丁苯酞（d-3-n-butylphthalide）和左旋丁苯酞（l-3-n-butylphthalide），都是不溶于水的油状液体。

临床上，丁苯酞主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，对血管神经性头痛、高血压、动脉硬化引起的慢性头痛、卒中头闷头痛等脑血管疾病的症状也有良好的预防和治疗。后期开发的左旋丁苯酞也有类似医疗作用。

早在CN93117148.2的实施例11中就公开了一种软胶囊剂型，由dl-芹菜甲素（即消旋丁苯酞）、二丁基羟基甲苯与植物油组成；在此之后的CN200310119336.1，发明名称为“丁苯酞软胶囊及其制备工艺”，希望进一步寻求适合于丁苯酞软胶囊的处方构成，明确了植物油的种类和囊材的构成等因素。但是在软胶囊生产中仍然存在渗油、收率低等问题，更严重的一点是软胶囊经过存放，普遍存在崩解时限不合格，释放度低甚至不释放的情况，在服用中也存在生物利用度较低等问题。

随着包合技术的广泛应用，CN02123000.5，发明名称为“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”，该发明采用丁苯酞环糊精或环糊精衍生物来提高丁苯酞的水溶性。但是在制备包合物的过程中，受到主分子（即丁苯酞）和客分子（即糊精或环糊精衍生物）比例的限制，以及剂型容量的限制，例如硬胶囊剂的制备受装量限制，片剂制备受片剂大小限制，导致在将包合物进一步开发临床所需的剂型时遇到困难。例如由于缓释制剂的用药剂量是普通制剂的数倍，采用该发明的方法包合制备成的丁苯酞缓释片药片大，无法吞服。

CN200410075068.2，发明名称为“丁苯酞自乳化释药体系及其制备方法和应用”，公开了由丁苯酞和乳化剂构成的丁苯酞自乳化体系，以及进一步加入赋形剂后制得的各种自乳化释药体系的依托剂型。

CN200710062273.9，发明名称为“丁苯酞片及其制备方法”，该发明在包合技术和自乳化体系研究的基础上，公开了环糊精及其衍生物和乳化剂联合使用来增加丁苯酞的稳定性和溶出度的技术方案。CN200810054975.7，发明名称为“丁苯酞缓释片及其制备方法”，所公开的丁苯酞缓释片中，除含有丁苯酞、β-环糊精和乳化剂外，加入了重量百分比为2～15%亲水凝胶骨架材料，制得了适宜服用的缓释片。

CN200510136358.8，发明名称为“丁苯酞滴丸及其制备方法”，公开了口服后可以快速起效的丁苯酞滴丸制剂。处方中含有丁苯酞、基质、分散剂和包衣材料。与软胶囊相比，滴丸口服起效快，吸收好，稳定性好，生物利用度提高。

CN200410012533.8，发明名称为“一种治疗急性缺血性脑卒中的药剂及其制备方法”，公开了一种由丁苯酞、乳化剂、助乳化剂和赋形剂组成的冻干粉针以期为临床抢救卒中危重病人提供适用于滴注的剂型。

吉法脂（Gefarnate）是一种有特殊气味的淡黄色或黄色的澄明油状液体，日本医院药剂师会公开的关于吉法脂胶囊和软胶囊制剂（医薬品インタビューフォーム，2008年2月（改訂第２版））中，吉法脂的含量为50mg和100mg，并未将吉法脂这种油状液体制成适于舌下给药形式的制剂。

硝酸甘油舌下片是较常用的一种用于冠心病心绞痛的治疗及预防的药物，硝酸甘油为近无色不透明油状液体，略有挥发性。美国药典公开的硝酸甘油舌下片Nitrostat的处方中硝酸甘油的含量分别为0.3mg，0.4mg和0.6mg，非活性成分为乳糖、甘油单硬脂酸酯、预胶化淀粉、硬脂酸钙和二氧化硅。美国专利US6500456公开了硝酸甘油的稳定组合物，含有有效量的硝酸甘油、乳糖、二氧化硅、淀粉，以及由重量百分比0.5-10%的甘油单硬脂酸酯和润滑剂组成的稳定剂，其中硝酸甘油的重量百分比为0.5-5%。

月桂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire                                                44/14）作为一种已被欧洲药典收载的药用辅料，至今并未检索到以其为辅料制备舌下含服制剂的报道。