[发明专利]瑞替加滨的新晶型D及其制备方法

说明书

技术领域

 本发明属于涉及药物化学领域，具体涉及一种N-(2-氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基)氨基甲酸乙酯（瑞替加滨）的新晶型D及其制备方法。

背景技术

瑞替加滨（INN：Retigabine，USAN：Ezogabine）其化学名称为N-(2-氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基)氨基甲酸乙酯，分子式为C₁₆H₁₈FN₃O₂，分子量为303.3，化学结构式如下：

                                                

瑞替加滨具有抗惊厥、退热与止痛活性，因而适合在药物组合物中使用。目前以该化合物为有效成分的药物已经在欧盟和美国上市。

专利DE4200259公开了瑞替加滨的制备方法；专利CN1243506描述了瑞替加滨的3种晶型，分别命名为变体A、B和C，并描述了3种晶型的制备方法，但采用以上方法制备的3种晶型粒度均较大且在晶体制备过程中，瑞替加滨易与所使用的溶剂乙醇、 2-丙醇、正丁醇、乙腈或丙酮等形成溶剂化物，制备的晶体不纯。EMEA公开技术文件显示，需通过重结晶和研磨粉碎方法获得均一晶体与粒度的瑞替加滨，才可保证其生物利用度。晶型不专一、粒度不均质、生物利用度不确定或不高、质量难以控制等一系列不足，这给药物制剂带来很大的障碍，尤其是大剂量的制剂中，晶型、粒度、溶解度等一系列的不均质，对药品的质量控制带来很高的成本和风险，临床应用也存在很高的风险。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供一种瑞替加滨新晶型D及其制备方法。

发明人通过大量的实验，得出这样一个结论：在瑞替加滨的制备过程中，使用易挥发的乙醚、异丙醚作为溶剂，可制备出纯的均一的粒度细的瑞替加滨新晶型D，该晶形不会形成溶剂化物，不用研磨粉碎可直接用于制剂生产，降低了产品生产与质量控制成本和临床应用风险。

以上的晶型D不同于文献、专利中所披露的晶型，通常情况下，以DSC（差式量热扫描法）曲线来确定新晶型的特征，其X-射线衍射图和IR光谱图与已公开的A、B、C这三种晶型不尽相同。

本发明所披露的新晶型D的特点如下：

—X-射线衍射图谱中，其反射作用在下列位置处与由已公开的三种晶体观察到的反射作用不重合：13.22°，13.98°，20.46°，22.58°，24.44°，24.82°；本发明的瑞替加滨的新晶型D，其结晶粉末X射线衍射在（2θ）5.18°，10.60°，13.22°，13.98°，15.70°，18.26°，20.46°，21.40°，22.22°，22.58°，23.06°，24.44°，24.82°，27.38°和28.28°处具有特征吸收峰。 

—DSC曲线中，其结晶的DSC吸热转变温度在60℃～70℃，在约65℃发生吸热转变，在约97℃、130℃和142℃没有热作用。

本发明的瑞替加滨新晶型D的制备过程通过如下方法来实现：

瑞替加滨的新晶型D的制备方法中：

将瑞替加滨在非质子非极性溶剂中的饱和溶液在-40℃至40℃的温度下，结晶出新晶型D，以上的溶剂可以是乙醚、异丙醚中的一种。

优选的，以上的非质子非极性溶剂是乙醚。

优选的，溶液在-20℃至20℃的温度区间内进行结晶。

瑞替加滨新晶型D经10天高温（60℃）、高湿（90%±5%）、光照（4500lx）影响因素试验结果显示，在以上条件下放置10天，晶型未发生变化，有关物质未增加；经6个月加速试验（温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%）和长期试验（温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%）结果显示，晶型未发生变化，有关物质未增加，晶型稳定，符合药用需求。

瑞替加滨新晶型D可以被加工成满足药用要求的药物形式来给药。

瑞替加滨新晶型D在制备药物制剂中的应用，它是有效的抗癫痫药和神经保护药、止痛药物，瑞替加滨新晶型D在制备抗癫痫、神经保护或止痛的药物中的应用也是本发明所要保护的范围。

以上的药物制剂通常含有至少10mg至400mg的瑞替加滨新晶型D作为单位剂量，可以在常规方式中利用适当的赋形剂和/或辅料将新晶型D加工成药物制剂，瑞替加滨新晶型D在药物制剂加工中表现出良好的性质。