[发明专利]制造酰肼的改良方法

权利要求书

1.一种自肼及对-甲氧基苄基硫醚酰氯制备3-甲基-3巯基丁酸酰肼的方法，其包含以下步骤：

(a)制备包含肼及惰性溶剂的实质上已搅拌均匀的浆液；及

(b)向所述浆液中连续添加对-甲氧基苄基硫醚酰氯。

2.如权利要求1所述的方法，其中进一步包括：

(c)移除对-甲氧基苄基保护基团，以得到3-甲基-3巯基丁酸酰肼。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述对-甲氧基苄基硫醚酰氯实质上逐滴添加至所述浆液中。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述对-甲氧基苄基硫醚酰氯以溶液的形式添加，所述溶液包括对-甲氧基苄基硫醚酰氯和所述惰性溶剂。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述惰性溶剂是二氯甲烷。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述3-甲基-3巯基丁酸酰肼含有小于5％的具有以下结构的双酰肼副产物：

7.如权利要求1所述的方法，其中调节所述对-甲氧基苄基硫醚酰氯的连续添加，以使反应温度保持在-68℃至-75℃。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述肼浆液是在270rpm至400rpm速度下搅拌。

9.一种自肼及对-甲氧基苄基硫醚酰氯制备3-甲基-3巯基丁酸酰肼的方法，其包含以下步骤：

(a)将包含经搅拌惰性溶剂的反应容器冷却至期望低温；

(b)以连续方式向所述反应容器中添加肼，由此制备包含所述肼及所述惰性溶剂的实质上已搅拌均匀的浆液；

(c)以连续方式向所述浆液中添加对-甲氧基苄基硫醚酰氯，由此形成酰肼键结。

10.如权利要求9所述的方法，其中进一步包括：

(d)移除对-甲氧基苄基保护基团，以得到3-甲基-3巯基丁酸酰肼。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述对-甲氧基苄基硫醚酰氯以溶液的形式添加，所述溶液包括对-甲氧基苄基硫醚酰氯和所述惰性溶剂。

12.如权利要求10所述的方法，其中所述惰性溶剂是二氯甲烷。

13.如权利要求10所述的方法，其中所述3-甲基-3巯基丁酸酰肼含有小于5％的具有以下结构的双酰肼副产物：

14.如权利要求10所述的方法，其中调节所述对-甲氧基苄基硫醚酰氯的连续添加，以使反应温度保持在-68℃至-75℃。

15.如权利要求10所述的方法，其中所述肼浆液是在270rpm至400rpm速度下搅拌。

16.权利要求1-15中任一权利要求所述的方法制备得到的3-甲基-3巯基丁酸酰肼。

17.一种制备卡奇霉素家族成员与作为载体的单克隆抗体的免疫偶联物的方法，其包含按照如权利要求2或10所述的方法制备3-甲基-3巯基丁酸酰肼，并使用所述3-甲基-3巯基丁酸酰肼来制备所述免疫偶联物。

18.如权利要求17所述的方法，其中3-甲基-3-巯基丁酸酰肼用作连接体来制造吉妥单抗奥佐米星或伊妥单抗奥佐米星。

19.一种制备卡奇霉素家族成员与作为载体的单克隆抗体的免疫偶联物的方法，其包含：

制备酰肼，其包含如下步骤：

(a)制备包含肼及惰性溶剂的实质上已搅拌均匀的浆液；及

(b)持续往所述浆液中添加含有S经保护的巯基官能团；

移除所述S经保护的巯基官能团的保护基团；及

将所得的酰肼用作连接体来制造吉妥单抗奥佐米星或伊妥单抗奥佐米星。