[发明专利]一种含有棘白菌素类抗真菌剂的药用组合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及治疗和/或预防真菌感染的药用组合物。更具体地说，本发明涉及棘白菌素类抗真菌化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，如海藻糖的药用组合物。其为冻干组合物。

背景技术

棘白菌素，又称棘球白素，是一类新型抗真菌药，其结构如式I，属于乙酰六环类，为葡聚糖合成酶抑制剂，非竞争性地抑制真菌细胞壁的-β(1，3)-D-葡聚糖的合成而发挥杀菌作用。葡聚糖是一种真菌细胞壁多糖，是细胞壁的重要成分，它能使细胞壁保持完整性并使其渗透压保持稳定。

式中，R¹为含酰基的基团，R²为羟基，R³为氢，羟基或含氨基的基团，R⁴为氢或羟基，R⁵为氢或羟基璜酰氧基，R⁶为氢，氨基甲酰基或氨基甲基。

卡泊芬净(caspofungin)(科赛斯，默克公司)是棘白菌素类抗真菌药的第一个上市产品，其结构如式II，其具有广谱抗真菌活性，对白念珠菌、非白念珠菌及曲霉属的真菌均有很好的抗真菌活性，对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉等也具有体外抗菌活性。与唑类或多烯类无交叉耐药，对念珠菌分离株也无天然耐药，适用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。中国专利CN1132624C公开了含卡泊芬净、药学上可接受量的赋形剂和药学上可接受量的乙酸盐缓冲体系以形成pH4-7的药用组合物，认为所述的药用组合物中因含有乙酸盐缓冲体系而具有良好的稳定性。美国专利US2010/0137197公开了含卡泊芬净、一种或多种玻璃化转变温度为90℃以上的糖和有效提供pH5-7的乙酸盐缓冲体系的一种冻干组合物，其稳定性要明显好于已上市产品科赛斯(Cancidas)，即中国专利CN1132624C公开的药用组合物，其能够在5℃下保存更长的时间，甚至是在室温下进行保存。然而，该专利所公开的高温下的稳定性数据表明：其在高温下的稳定性并不够理想，低比率的海藻糖配方在较短的时间内就有急剧的降解，即使是稳定性较好的高比率的海藻糖配方也在较短的时间内有较大的降解，无法做到在室温下进行长时间保存。因此需要获得一种在高温下更稳定的配方。

中国专利CN101516387A公开了一种含卡泊芬净的药用组合物，其含有额外的用量低于0.3摩尔当量的卡泊芬净盐的pH调节剂和有效形成冻干饼状物的药学上可接受量的赋形剂，其认为所述的药用组合物因含有额外的较少量的乙酸盐pH调节剂而具有更好的稳定性。其稳定性表现最好的实施例4的冻干组合物在2-8℃下稳定性考察12周后，0时和12周时的卡泊芬净％相对峰面积分别为约99.55％和约99.50％。但并未提供能反映该组合物在较高温度下的稳定性情况的数据。该专利公开的各配方都只公开了在低温环境下的稳定性数据，仅仅证明这些配方获得的冻干组合物在较低温度下具有良好的稳定性。为了便于药品销售环节的运输和储存，需要获得一种更稳定的配方，能在较高温度下仍具有良好的稳定性。

近十余年来深部真菌感染的发病率和致死率逐年增加。阿尼芬净(anidulafungin，VER-002，LY303366)，是第三代棘白菌素类的半合成抗真菌药，是两性霉素B的衍生物，其结构如式IV。该药由美国Vicuron制药公司研制，FDA在2006年2月批准其上市。阿尼芬净较其他棘白菌素类抗真菌药具有更大的分布容积和更广谱的抗菌活性。专利CN100335122C披露了阿尼芬净的稳定的药用组合物，其含有药学上可接受的成胶束表面活性剂。

本发明提供的组合物提供了一种更安全，更稳定，可复制的冻干制剂，可在室温下保存，直接用于治疗/预防真菌感染。

发明内容

发明人在对棘白菌素类抗真菌化合物(如卡泊芬净或阿尼芬净)的化学稳定性研究过程中，尝试了包括蔗糖，乳糖，麦芽糖，以及美国专利US2010/0137197公开的海藻糖在内的多种赋形剂，并对赋形剂的含量与含卡泊芬净的组合物的稳定性的之间的关系以及所使用的缓冲体系等方面进行了研究，意外的发现：以海藻糖作为赋形剂的组合物，在不含任何额外添加的pH调节剂或缓冲剂，例如在没有额外的乙酸盐缓冲剂或其它任何已知的缓冲剂存在下令人意外的稳定。尤其是海藻糖的含量在特定的范围内时，其稳定性甚至优于添加了pH调节剂或缓冲剂的组合物。由此，发明人完成了本发明。

本发明提供了药物组合物，其包含：

a)式I所示棘白菌素类抗真菌化合物或其药学上可接受的盐，和

b)药学可接受量的赋形剂海藻糖。