[发明专利]硫酸依替米星胶束冻干粉针及其制备方法

权利要求书

1.一种硫酸依替米星的纳米胶束，包含：

硫酸依替米星、双亲性分子、

其中所述的双亲性分子选自：PEG衍生化磷脂和其它磷脂，其中，PEG衍生化磷脂结构中磷脂部分的脂肪包含的碳原子数为10～24个，磷脂部分选自磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)磷脂酰丝胺酸(PS)二磷脂酰甘油、缩酸磷脂、溶血磷脂胆碱(LPC)、溶血乙醇胺磷脂(LPE)；

其它磷脂选自：磷脂酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、心磷脂、大豆磷脂、膦脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、氢化卵磷脂；

其中硫酸依替米星和双亲性分子的摩尔比是1∶2～1∶10，纳米胶束的粒径范围为5～100nm。

2.根据权利要求1的纳米胶束，其特征在于，其中

PEG衍生化磷脂的脂肪酸选自月桂酸(12碳)、肉豆蔻酸(14碳)、棕榈酸(16碳)、硬脂酸或油酸或亚油酸(18碳)、廿酸(20碳)、山俞酸(22碳)、lignocerate(24碳)，磷脂中的磷脂选自：磷脂酰乙醇胺，尤其是二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺；其聚乙二醇分子量范围为1000～10000。

3.根据权利要求1的纳米胶束，其特征在于，其中聚乙二醇衍生化磷脂是聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。

4.根据权利要求1的纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步聚：

1)将硫酸依替米星和聚乙二醇衍生化磷脂溶于有机溶剂中；

2)除去有机溶剂，制得硫酸依替米星聚合物脂膜；

3)向上述(2)得到的聚合物脂膜中加入水或缓冲溶液，在25～70℃下水化；

4)涡旋振摇或超声，得到包载硫酸依替米星的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束。

5.一种含有硫酸依替米星纳米胶束的制剂，

包括权利要求1的硫酸依替米星纳米胶束，配方中根据需要加入抗氧剂、渗透压调节剂、pH值调节剂或金属离子络合剂。

其中所述抗氧剂，选自如水溶性抗氧剂(抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠，用量范围为0.01～1％)和脂溶性抗氧剂(生育酚、BHA、没食子酸丙酯，用量范围为0.01～1.0％)。

其中所述金属络合剂，如EDTA。

其中所述pH调节剂(各类缓冲系统如枸椽酸-枸椽酸钠、柠檬酸-柠檬酸钠、醋酸-醋酸钠、磷酸盐等)，调节药液pH值范围为4.5～7.0。

其中所述渗透压调节剂(氯化钠、葡萄糖、甘露醇)，所述的渗透压调节剂指各类药剂上可接爱的用于调节等渗的盐和碳水化合物，调节渗透压至人体等渗或偏高渗(人体液渗透压范围290～310mmol/L)。

6.权利要求5的制剂，配方组成如下：

7.权利要求5的制剂的制备方法，包括以下步聚：

步骤1，将硫酸依替米星和聚乙二醇衍生化磷脂溶于有机溶剂中；

步骤2，除去有机溶剂，制得硫酸依替米星聚合物脂膜；

步骤3，向上述(2)得到的聚合物脂膜中加入水或缓冲溶液，在25～70℃下水化；

步骤4，涡旋振摇或超声，得到包载硫酸依替米星的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束。

步骤5，用pH调节剂将得到的纳米胶束溶液的pH值调至3.0～8.0，

步骤6，将得到的纳米胶束溶液冷冻干燥，制成冻干形式的制剂。

8.根据权利要求7的制备方法，其中步骤(1)中的所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿或他们的混合物，在本发明的步骤(2)中通过减压除去有机溶剂和/或在真空条件下除去有机溶剂，在本发明的方法步骤(3)中的缓冲溶液为枸椽酸、柠檬酸或磷酸缓冲溶液。在本发明的方法步骤(4)中涡旋振摇或超声1～5分钟。

9.根据权利要求7的制备方法，步骤如下：将硫酸依替米星、聚乙二醇衍生化磷脂、脂溶性添加剂溶于有机溶剂中，置于烧瓶中，利用旋转蒸发仪，挥干有机溶剂，在圆底烧瓶表面形成薄而均匀的膜，浆水溶性添加剂(水溶性抗氧剂、渗透压调节剂、pH值调节剂、金属离子络合剂)、及冻干支持剂溶于水中，将该水溶液加到圆底烧瓶中，振荡水化，过0.22um的微孔滤膜过滤除菌，制备成的纳米胶束的粒径范围为10～50nm。再冻干制成冻干制剂。

10.根据权利要求7的制备方法，配方如下

制备工艺如下：

1)称取硫酸依替米星100g和聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺500g溶于1000m l无水乙醇中，混合均匀，减压除去乙醇，得到硫酸依替米星的聚合物膜；

2)将500g山梨醇、5g硫代硫酸钠和0.5g EDTA溶于水，加入所得的聚合物脂膜中，再加入枸椽盐缓冲溶液高pH值至6.0，水浴加热至60℃水化1小时，得到硫酸依替米星聚乙二醇2000硬脂酰磷脂酰乙醇胺包载纳米胶束；

3)将得到的纳米胶束溶液冷冻干燥，得到硫酸依替米星的冻干制剂。