[发明专利]避免连续多次注射盐酸表阿霉素PEG化脂质体加速血液清除现象的方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及首次注射空白脂质体及盐酸表阿霉素脂质体对二次注射盐酸表阿霉素脂质体中盐酸表阿霉素药动学行为的影响，以及连续多次注射PEG化脂质体的加速血液清除（Accelerated Blood Clearance，ABC）现象，并提供减轻或避免ABC现象的盐酸表阿霉素脂质体的给药剂量。

背景技术：

常规的普通（经典/传统）静脉给药系统，如普通脂质体，易被单核巨噬细胞系统（MPS）吞噬，静脉注射后迅速分布至肝、脾等器官，导致脂质体血液循环时间短、靶向性差。为了解决此类问题，研究人员利用聚乙二醇（PEG）类脂质衍生物对脂质体表面进行修饰，利用PEG兼有亲水性、柔顺性的特点，延长脂质体体内循环时间，减少MPS器官/组织的分布量，增加靶向性，也大大提高了载体及药物的物理、化学和生物学稳定性。此项技术被称为PEG化，利用该技术制备的脂质体为PEG化脂质体，亦称为空间稳定脂质体（Sterically Stabilized Liposomes）。以PEG化技术制备的阿霉素脂质体，极大地延长了阿霉素在血液中的循环时间，降低了心脏毒性，并增加其在肿瘤中的分布量，提高抑瘤率。该项研究成果在Nature杂志上发表（Lasic DD. Doxorubicin in sterically stabilized liposomes [J]. Nature, 1996, 380: 561–562），由此掀起PEG化脂质体研究的热潮，并取得了较好的成果，如PEG化阿霉素脂质体（Doxil）获得FDA批准用于卡波氏肉瘤、卵巢癌等疾病的治疗；PEG化顺铂脂质体的半衰期由原来普通脂质体的20分钟延长至5天等，目前尚有多种PEG化脂质体制剂在临床试验中。鉴于PEG化给药系统具有独特的长循环性与靶向性，研究者们尝试各种方法/手段，在PEG化载体表面上连接配体（如RGD 肽、APRPG肽、半乳糖配体、甘露糖配体、葡萄糖、低密度脂蛋白、转铁蛋白、叶酸、血管活性肠收缩肽、细胞膜穿透肽等）和/或抗体，达到主动靶向递药目的，在治疗、诊断（量子点、纳米金、纳米铁、磁流体、同位素、荧光、光化疗和放疗）、预防等领域中前景广阔。

基于临床需要多次给药的考虑，Dams等（Dams ETM, Laverman P, Oyen WJG, et al. Accelerated blood clearance and altered biodistribution of repeated injections of sterically stabilized liposomes [J]. J Pharmacol exp Ther, 2000, 292: 1071–1079）以^99mTc标记脂质体，研究大鼠重复注射PEG化脂质体后的药动学参数和组织分布变化情况，结果发现第二次注射的脂质体血浆水平表现出极大降低（20分钟时的浓度约为首次注射的10%），且肝摄取量从8.1±0.8%骤升至46.2±9.8%，此即为ABC现象。

2005年，Wang等正式提出ABC现象的定义，即“同一大鼠，以一定的时间间隔两次注射PEG化脂质体，二次注射的PEG化脂质体被快速清除的现象”（ Wang XY, Ishida T, Ichihara M, et al. Influence of the physicochemical properties of liposomes on the accelerated blood clearance phenomenon in rats [J]. J Control Release, 2005, 104: 91–102），此定义仅局限于大鼠。2008年，Ishida等将此定义修正为“当同一动物以一定时间间隔两次注射PEG化脂质体，二次注射的PEG化脂质体丧失长循环特性的现象”（ Ishida T, Kashima S, Kiwada H. The contribution of phagocytic activity of liver macrophages to the accelerated blood clearance (ABC) phenomenon of PEGylated liposomes in rats [J]. J Control Release, 2008, 126(2): 162–165）。