[发明专利]工业化生产维胺酯的方法

说明书

技术领域

本发明属于一种药物的化学合成方法，特别涉及一种工业化生产维胺酯的方法。

背景技术

维胺酯(式I)，化学名为N-(4-乙氧羟基苯基)维生素A酰胺，是维甲酸的一种酰胺类衍生物。

现有技术合成维胺酯的方法是以维甲酰氯(式II)和苯佐卡因(式III)为原料进行反应，得到产物维胺酯(式I)：

但是，按照现有技术的反应条件进行时，存在许多问题，因而难以在工业化大规模条件下进行生产。

例如，药学学报.1981，16(9)：678-686报道的维胺酯的制备方法步骤多，后处理操作复杂，其包括如下步骤：

1、在常温下将维甲酰氯(式II)与苯佐卡因(式III)进行反应，反应溶剂是乙醚；

2、反应液过滤后，用石油醚和水分别洗涤滤饼，分出不溶物和洗涤液；

3、将不溶物重结晶，得到部分维胺酯产物；

4、将洗涤液用酸洗，然后再用水洗；

5、将酸洗、水洗过的洗涤液减压浓缩，再进行重结晶或柱层析，得另一部分产物。

以上方法步骤多，还存在以下缺点：

1、使用反应溶剂乙醚，反应不均匀

原料苯佐卡因在惰性溶剂乙醚中溶解性差，形成稠状物，导致反应为固液非均相反应，反应不均匀；

2、后处理复杂、繁琐

原料维甲酰氯活性较强，导致副反应较多，不得不采用复杂的后处理操作来得到产物。

3、产率低

由于繁琐的后处理步骤，影响收率。本发明人将该方法运用于工业化大生产时，收率很低，仅50％左右。

由于存在以上缺点，现有技术的方法限制了生产效率和规模，不适于产业化生产。

因此，有必要改变反应条件，提供一种适合工业化生产维胺酯的方法。

发明内容

本发明的目的是：通过改变反应条件，提供一种适合工业化生产维胺酯的方法，简化操作方法，提高产物收率。

本发明人通过探索，对反应条件进行了如下改变：

一是选择了适宜的反应溶剂，使反应在均相体系中进行，反应更加完全；

二是找到合适的反应温度，并分段控制反应温度，减少了副反应的发生；

三是简化了后处理步骤，不仅操作方便，还提高了产品收率；

本发明的技术方案是：一种工业化生产维胺酯的方法，以式II维甲酰氯和式III苯佐卡因为原料，其特征是：

1、反应溶剂：选自二氯甲烷、三氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺；

2、温度控制：先在-5℃～10℃下将维甲酰氯加入到苯佐卡因和碱的反应溶液中，再在0～40℃下进行反应；

3、后处理：反应完成后，减压蒸除溶剂，析晶，干燥，即可得到产物维胺酯成品。

上述方法中，原料维甲酰氯与苯佐卡因用量的摩尔比是1∶0.8～2；

优选的反应时间为2～8小时。

所述碱为有机碱，只要不含活泼氢的有机碱均可实现本发明，优选吡啶、4-二甲氨基吡啶或三乙胺，其用量按本领域技术人员所使用的常规使用量，如可以为原料维甲酰氯用量的0.5～5摩尔倍。

本发明的优点是：

1.选择了适宜的反应溶剂，使原料能够更好地溶解，反应在均相体系中进行。因此反应更加充分、效率更高。

2.反应方法的改变使副反应发生少，副产物少，因而后处理更为简便

在低温下加入维甲酰氯，解决了维甲酰氯活性过强所引发的副反应过多的问题，因而使后处理更为简便，只需要蒸除溶剂、加入乙醇析晶即可得到成品，非常适合工业化生产。

3.产品收率高、质量好

因为副产物少、后处理步骤少，因而收率高、产物质量好。方法得到的产物维胺酯纯度达到99％以上，收率达到83％～88％(见实施例)。

具体实施方式

下面以实施例的方式对本发明的技术方案进行举例说明，但并不构成对技术方案的限制。

以下各实施例中，

1.产物维胺酯纯度的检测方法均为HPLC法，检测条件是：

色谱柱：硅胶柱，Lichrospher Si 250mm*4.6mm

流动相：正己烷-乙酸乙酯-甲醇-冰乙酸(900∶100∶1∶5)

检测波长：370nm

流速：1.0ml/min

2.原料维甲酰氯按药学学报.1981，16(9)：678-686的方法制备。

实施例1工业化生产维胺酯(I)