[发明专利]脂肽类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及新化合物，具体地说，是关于两种新型脂肽类化合物及其制备方法和应用

背景技术

随着致病菌耐药性问题的日益严峻，临床上对新抗生素的需求也显得更为迫切。为了应对这一局面，人们一方面对已有抗生素进行改造，另一方面也加快了新型抗生素筛选的步伐。Alexandra 等在2002年从Streptomyces sp.Tü6075分离得到了两组脂肽类化合物arylomycins，包括arylomycins A和arylomycins B(Schimana，Gebhardt et al.2002)。它们都属于六肽化合物，含有相同肽链(D-Me-Ser-D-Ala-Gly-L-Me-Hpg-L-Ala-L-Tyr)，不同的是，arylomycins B中的Tyr含有-NO₂取代基。

2004年，Mark Paetzel等获得了arylomycin A2与Escherichia coli I型信号肽酶结合复合物 分辨率的晶体结构，研究发现arylomycin A2的C端可与信号肽酶催化活性中心的Ser和Lys残基侧链形成氢键，同时arylomycin A2形成β-折叠结构模拟信号肽酶底物的结合(Paetzel，Goodall et al.2004)。I型信号肽酶(SPase I，EC 3.4.21.89)是一种广泛存在于真细菌细胞膜中的丝氨酸蛋白酶，负责将前蛋白N-端的信号肽切除，对细菌的生存和生长至关重要。SPase I被抑制后，会造成分泌蛋白在细胞膜上的大量积累并最终导致细菌死亡(Dalbey and Wickner1985)。一直以来，病原菌蛋白酶抑制剂被认为药物发展的一个方向，但是对人体的毒害性降低了这些抑制剂最终成药的可能性。区别于经典的Ser/His/Asp催化机制，SPase I利用独特的Ser/Lys催化二元体机制，这就意味着SPase I抑制剂有着更高的特异性，对真核细胞有着更低的毒性。同时，由于催化活性中心位于细胞膜外侧，I型信号肽酶被认为是一种很有潜力的抗生素筛选靶标。虽然已经得到了arylomycin A2与Escherichia coli SPase I结合复合物的晶体结构，但在最初生 物活性研究中，arylomycins只对Streptococcus pneumonia、Staphylococcus epidermidis及土壤微生物Rhodococcus opacus、Brevibacillus brevis有抗菌活性，而对大多的病原菌如Staphylococcus aureus、Escherichia coli和Pseudomonas aeruginosa没有活性，这大大限制了其成为药物的可能性。但2010年有研究发现，Staphylococcus aureus、Escherichia coli和Pseudomonas aeruginosa之所以对arylomycins表现出耐药性，是由于这些病原菌的SPase I催化活性中心的Ser突变为Pro从而导致两者的亲和力降低。通过对自然界中厚壁菌门、放线菌们、变形菌门、拟杆菌门及疣微菌门衣原体属中SPase I相应位置Pro突变的分布研究表明，很多自然界中的细菌不存在Pro突变而对arylomycins表现为敏感，如革兰氏阳性边病原菌Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、S.haemolyticus及革兰氏阴性病原菌Chlamydia trachomatis等(Smith，Roberts et al.2010)。因此arylomycins 作为广谱性抗生素有着广阔的应用前景。

除了加工与生存及生长相关蛋白，I型信号肽酶与其它生命活动如细菌耐药性、细菌毒素的分泌等，也有着密切关系。例如，一些病原菌由于能分泌β-内酰胺酶而对β-内酰胺类抗生素产生耐药性，而研究表明arylomycins类似物lipoglycopeptides能抑制S.aureus β-内酰胺酶的分泌(Kulanthaivel，Kreuzman et al.2004)。因此除了直接作为抗生素使用，arylomycins还能够调节细菌毒性或者使得病原菌变得对其它抗生素敏感，这将大大扩大arylomycins应用范围(Roberts，Smith et al.2007)。