[发明专利]一类角环素类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于天然产物领域，具体涉及一类角环素化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

恶性肿瘤是目前严重危害人类生命和生活质量的主要疾病之一，现已成为我国居民的主要死因，占死亡原因20％以上。20世纪下半叶以来，世界恶性肿瘤与死亡均呈上升趋势，尤其是70年代以后，恶性肿瘤以年均3％～5％的速度递增。世界卫生组织预测，到2020年，将有2000万新发恶性肿瘤病例，其中死亡人数达1200万，且绝大部分将发生在发展中国家。在恶性肿瘤的三大疗法中，药物治疗占用重要的地位。在合成化学类药物中多数都是以天然抗肿瘤活性成分为先导化合物的。据报道，1984年到1995年，天然产物占上市抗肿瘤药物的60％以上，1995-1999年，3个天然产物衍生物作为新的抗肿瘤药物上市，由此可见，天然产物是结构新颖和作用独特的抗肿瘤药物的重要来源。

发明内容：

本发明的第一个目的在于提供一类具有抗肿瘤活性的角环素类化合物。

本发明的一类角环素类化合物1-5，其特征在于，其结构式如式(I)所示：

式(I)。

对化合物1-5的活性测试结果表明，化合物1-5对人肝癌细胞HepG2，人胰腺癌细胞SW-1990，人宫颈癌细胞HeLa，人大细胞肺癌细胞NCI-H460，人乳腺癌细胞MCF-7及小鼠黑色瘤细胞B16具有很强的生长抑制作用，效果好于阳性对照药5-氟尿嘧啶，可以用于制备抗肿瘤药物。

因此本发明的第二个目的是提供如式(I)所示的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4或化合物5，或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的第三个目的是提供一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成分的如式(I)所示的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4或化合物5，或其药用盐，和药学上可以接受的载体。

本发明的角环素类化合物1-5是新的化合物，对肿瘤细胞具有明显的抑制作用，可以用于制备抗肿瘤药物，用于治疗肿瘤，因此本发明为开发新的抗肿瘤药物提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。

本发明的Streptomyces lusitanus SCSIO LR32已经公开记载在文献：任香梅，黄洪波，刘静，张云，马俊英，王博，张长生，鞠建华.海洋链霉菌Streptomyces lusitanus SCSIO LR32中芳酰胺类代谢产物的研究.天然产物研究与开发2011，23：591-595.中，上述微生物本申请人也持有，并且保证自本发明申请日起20年内向公众提供。

具体实施方式：

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

实施例1：

如式(I)所示的化合物1-5的制备和结构鉴定。

一、如式(I)所示的化合物1-5的制备

1.种子培养：

(1)海洋链霉菌Streptomyces lusitanus SCSIO LR32是从南海深海沉积物中分离得到，该菌种保存于ISP-4斜面培养基，ISP-4培养基组成为：可溶性淀粉10g，K₂HPO₄ 1g，MgSO₄.7H₂O 1g，NaCl 1g，(NH₄)₂SO₄ 2g，CaCO₃ 2g，FeSO₄.7H₂O 0.001g，MnCl₂.7H₂O 0.001g，粗海盐30g，琼脂15g，水1000mL，pH 7.2-7.4。

(2)配制种子培养基：豆粉10g，可溶性淀粉20g，酵母膏5g，蛋白胨2g，CaCO₃ 2g，海盐4g，加水1L，pH 7.2-7.4，平均分装于20个250mL的锥形瓶中，每瓶50ml，121℃灭菌25分钟，获得灭菌的种子培养基。

(3)种子的培养：海洋链霉菌S.lusitanus SCSIO LR32的菌株接入到上述种子培养基中，在28℃的温度下，置摇床上以200rpm的转速，培养48小时得种子培养液。

2.发酵培养：