[发明专利]一种拉米夫定控释片制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种拉米夫定控释片制剂及其制备方法，支持拉米夫定的零级释放。

技术背景

拉米夫定(lamivudine)是一种新型的核苷类抗病毒药，其化学名为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮。拉米夫定在细胞内磷酸化为活性的三磷酸衍生物，通过竞争性抑制乙型肝炎病毒(HBV)聚合酶而抑制HBV-DNA的合成，同时又与新合成的HBV结合引起链的中断，从而抑HBV病毒的复制。拉米夫定于1998年分别通过美国FDA和我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，现已成为HBV感染的一线治疗药物。现国内市场上已有不同厂家生产的拉米夫定普通片制剂，但至今还没有拉米夫定缓释及控释制剂的相关研究报道，本发明即是关于拉米夫定控释制剂的研究，填补这一空白。

本发明是采用渗透泵技术。其技术核心是拉米夫定与释放阻滞剂混合制成片芯，包裹带有小孔的半透膜。可提供拉米夫定24小时控释，并能保证其自身的稳定性。

发明内容

本发明的目的是提供一种拉米夫定控释片的配方，按照处方比例制备的控释片在不同pH释放介质中释药速度稳定，保证了拉米夫定控释片在胃肠道环境中以基本恒定的速率释放，从而使拉米夫定血药浓度长时间的恒定维持在有效浓度范围内，避免峰谷现象，降低毒副作用，还可提高生物利用度。

本发明的另一个目的是提供一种拉米夫定控释片制剂的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种拉米夫定控释片制剂，由包含拉米夫定的药物片芯和带有小孔的半透性薄膜衣构成，其中药物片芯由活性成分拉米夫定、0-70％释放阻滞剂、0-70％促渗剂、0-30％填充剂、0-20％黏合剂和0-5％润滑剂组成。

其中，释放阻滞剂是指甲基纤维素、树脂、淀粉、硬脂酸、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯等中的一种或一种以上的混合物；促渗剂是指氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、蔗糖、葡萄糖等中的任意一种或一种以上的混合物；填充剂是指微晶纤维素、淀粉及其衍生物、糊精、甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖中的任意一种或一种以上的混合物；黏合剂是指聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、水、水和醇的混合溶液中的任意一种或一种以上的混合物；润滑剂是指硬脂酸镁、滑石粉中的任意一种或一种以上的混合物；

半透膜包衣材料是指是指纤维素衍生物如乙基纤维素、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、醋酸氨基甲酸乙酯纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸氨基甲酸甲酯纤维素、醋酸琥珀酸酯纤维素、醋酸二甲基氨基醋酸酯纤维素、醋酸碳酸乙酯纤维素、醋酸氯醋酸酯纤维素、醋酸草酸乙酯纤维素、醋酸磺酸甲酯纤维素、醋酸磺酸丁酯纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸二乙酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、醋酸月桂酸纤维素、醋酸对甲苯磺酸纤维素、醋酸丁酸纤维素；多聚环氧化物；烯烃氧化物和烷基缩水甘油醚的共聚物；聚乳酸衍生物；丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等中的一种或一种以上混合物。

药物片芯可以是由下述重量配比的组分组成：活性成分拉米夫定、2-30％释放阻滞剂、20-50％促渗剂、0-20％填充剂、1-10％黏合剂和0.1-5％润滑剂组成；

经多次实验优选，片芯配方由活性成分拉米夫定、20-30％释放阻滞剂、20-30％促渗剂、10-15％填充剂、5-10％黏合剂和0.1-3％润滑剂组成；半透性薄膜包衣由5-15％半透膜包衣材料和0.01-3％致孔剂组成；

药物片芯的最佳组成配方为：40％拉米夫定、20％甲基纤维素、4％羟丙甲纤维素、25％蔗糖、10％微晶纤维素、0.5％聚乙烯吡咯烷酮和0.5％硬脂酸镁。

半透性薄膜包衣由半透性薄膜包衣由40％-100％乙基纤维素和0-60％聚乙二醇组成；优选的配比为60％-95％乙基纤维素和5-40％聚乙二醇组成；最佳配比为90％乙基纤维素和10％聚乙二醇组成。

半透性薄膜包衣占片芯重2％-20％。优选的比重为10％。

上述拉米夫定控释片制剂的半透性薄膜包衣上用激光或机械方法制备一个或多个释药小孔。小孔数量优选为一个，其直径为0.3-1.0mm，优选为0.5-0.7mm。

上述拉米夫定控释片制剂可以通过包括以下步骤的方法制备：

(1)制备药物片芯：取所述配比的拉米夫定、释放阻滞剂、促渗剂、填充剂和黏合剂，混合均匀，按常规方法制粒，再加入所述配比的润滑剂，混匀，压片，即制得拉米夫定的药物片芯；