[发明专利]一种新的医药中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的医药中间体的合成方法，属于医药技术领域。

背景技术

化合物H，分子式C₁₂H₁₃Cl₂N₂O，其中文名为：1-氧代-6-氯苯并[3-4]-2，8-二氮-螺[4，5]盐酸盐，化学结构式如下：

随着人们生活水平的提高和科学技术的进步，胺类物质与人类生活的关系越来越亲密，许多胺类物质都是有很好生理活性的药物。化合物H作为一种胺类医药中间体，是合成药物的重要中间体，作为新合成的胺类物质，可以再进行重要的N-烷基化反应以及N-的酰基化反应。同时，也为氧代吲哚环的a位的螺环类化合物的合成提供了方法的指导。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种医药中间体的合成方法。

本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种医药中间体的合成方法，其特征在于包括下述步骤：

第一步：将化合物A和三乙胺加入二氯甲烷中溶解，加入二碳酸二叔丁基甲酯，化合物A与二碳酸二叔丁基甲酯的摩尔比为0.8～1.2∶1，冷却至-5～5℃搅拌反应至完全，将溶液用二氯甲烷稀释，水洗，稀盐酸洗，食盐水洗，有机相干燥，过滤，旋干，制得化合物B，反应式为：

第二步：-5～5℃下，将丙二酸二乙酯缓慢加入氢化钠的二甲基亚砜溶液中搅拌10～50分钟，加入化合物C的二甲基亚砜溶液，化合物C与丙二酸二乙酯的摩尔比为0.3～0.6∶1，升温至20～30℃，反应完全，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，食盐水洗，有机相干燥，过滤，旋干，制得化合物D，反应式为：

第三步：将化合物D加入到30％～70％的硫酸中，升温至100～160℃，反应5～15个小时，反应液冷却至-5～5℃，有灰白色固体析出，过滤，水洗，烘干得化合物E，反应式为：

第四步：将化合物E加入乙醇中溶解，在室温下，依次加入30％～70％的硫酸，锌粉，化合物E与锌粉的重量比为1∶2～3，在70～150℃下搅拌反应1～3天，混合液用乙醇稀释，过滤，浓缩，加入水，有白色固体析出，过滤，干燥，并在乙醇重结晶得化合物F，反应式为：

第五步：-78℃下氮气保护下将正丁基锂加入到二异丙基胺的四氢呋喃溶液中，搅拌10～50分钟，化合物F加入反应溶液中，保温搅拌0.5～2小时，化合物B的四氢呋喃溶液加入反应溶液中，化合物B与化合物F的摩尔比为0.8～1.2∶1，升温至60～100℃搅拌反应5～15个小时，将溶液降至室温，加入稀盐酸，乙酸乙酯萃取，食盐水洗，干燥，经柱曾析，得化合物G，反应式为：

第六步：将化合物G溶于二氯甲烷中，-5～5℃下，加入盐酸的乙醚溶液，搅拌析出固体，过滤，烘干，得化合物H，反应式为：

具体的，第一步中，化合物A与二碳酸二叔丁基甲酯的摩尔比为0.8、0.9、1、1.1、1.2∶1；

第二步中，化合物C与丙二酸二乙酯的摩尔比为0.3、0.4、0.5、0.6∶1；

第四步中，化合物E与锌粉的质量比可以为1∶2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3；

第五步中，化合物B与化合物F的摩尔比为0.8、0.9、1、1.1、1.2∶1；

第六步中，化合物G与盐酸的乙醚溶液的质量体积比可以为1g∶1、2、3、4、5、6、7、8、9或10ml。

在上述方案的基础上，第一步中，第一步中，所述的三乙胺用作反应缚酸剂，三乙胺与二碳酸二叔丁基甲酯的摩尔比为0.8～1.5∶1。

具体的，三乙胺与二碳酸二叔丁基甲酯的摩尔比可以为0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5∶1。

在上述方案的基础上，第二步中，第二步中，所述的氢化钠用作反应生成氢氟酸的缚酸剂，氢化钠与丙二酸二乙酯的摩尔比为1～2∶1。

具体的，氢化钠与丙二酸二乙酯的摩尔比可以为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2∶1