[发明专利]一种以茚酮和吩噻嗪为骨架结构的杂二联体化合物及用途

说明书

一、技术领域

本发明涉及一类以茚酮和吩噻嗪为母核的杂二联体类化合物及其合成方法，该类化合物具有胆碱酯酶抑制活性，用于阿尔茨海默病等神经系统疾病的预防和治疗。 

二、背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种常见的神经退行性疾病，主要临床表现为认知功能障碍和记忆力衰退、性格和行为改变、判断力下降、生活自理能力丧失等，严重影响着人类的身体健康和生活质量。目前在发达国家，AD已经成为继心脏病、肿瘤和中风之后的第4大杀手。 

目前胆碱能神经损伤假说被广泛接受，AD患者脑内明显出现胆碱能神经元丢失，导致突触部位的胆碱水平下降，影响人的短期注意力和记忆力，在AD发病中起重要作用。而乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor，AChEI)通过抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)的活性，恢复乙酰胆碱的正常水平，提高胆碱能神经元的兴奋性。制药公司纷纷根据该假说进行AD治疗药物的开发，近10年来，在抗老年痴呆药物的研究中最活跃、最有效的领域是乙酰胆碱酯酶抑制剂，在大规模、多中心、双盲和安慰剂的对照实验中，这类化合物对AD病人的认知能力以及生活质量均有统计学显著改善，而且AChE抑制剂的作用机理比较明确，因此，目前仍然是许多研究人员寻找治疗老年痴呆新药的目标物。 

现被美国食品和药品管理局(food and drug administration，FDA)批准使用的AChEI有他 克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏等。 

他克林(tacrine)：1993年第一个获美国FDA批准用于治疗轻至中度AD的药物，其缺点是半衰期太短，并且具有肝毒性。 

多奈哌齐(donepezil)：1997年第二个获美国FDA批准的可逆性AChEI，其优点是服用方便、作用时间长、药效强、安全性高，不良反应小，并且在药理学方面优于他克林。 

毒扁豆碱(physostigmine)：毒扁豆碱属于叔胺类的可逆性AChEI，在短期内可显著改善AD病人的认知能力，其缺点就是不良反应明显，退出治疗率高。 

加兰他敏(galantamine)：2001年第三个获美国FDA批准的可逆性AChEI，其抑制性稍弱于毒扁豆碱，但它易为病人耐受且不良反应少，初步研究显示其疗效与他克林相当，但无肝毒性。 

石杉碱甲(huperzine A)：石杉碱甲是中国科学院上海药物研究所从石杉属植物千层塔中分离得到的一种新生物碱，是我国首创的强效可逆性AChEI。其抑制作用强于他克林，已在国内批准上市。 

卡巴拉汀(rivastigmine)：卡巴拉汀也是一种可逆性AChEI，它可选择性结合皮质和海马等脑区的AChE，且对AChE的抑制时间长，具有安全、耐受性好、无毒等优点，且不良反应较轻，服药一段时间后即可消失。已于2000年被美国FDA批准上市。 

美曲膦酯(metrifonate)：它本身不是AChEI，但在体内可转化为二甲基二乙烯基磷酸醋(DDVP)来抑制AChE的活性。 

AChEI一般适用于轻至中度AD患者，可改善病人的症状而不能根治疾病，AChEI对于AD晚期患者，疗效甚微。但应用AChEI治疗AD的费用相对较低，因此应用很广。 

多奈哌齐作为一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，是目前治疗阿尔茨海默病的一线药物，其特征药效团有茚酮、哌啶和苄基等。目前对于茚酮类的报道主要集中在对多奈哌齐类似物的合成，以及多奈哌齐与他克林分子结构偶联的杂二联体。 

盛荣等以茚酮为骨架合成了一些多奈哌齐的类似物，如在5，6-二甲氧基-1-茚酮的2位连接上了带取代氨基的苯氧基(Bioorganic&Medicinal Chemistry 2008，16，7646-7653)或带取代氨甲基的苄基(European Journal of Medicinal Chemistry 2009，44，7-17)。如下式所示： 

Pelayo Camps等结合多奈哌齐和他克林的结构，进行改造合成了一类新型的化合物(J.Med.Chem.2008，51，3588-3598)，显著提高了乙酰胆碱酯酶的抑制活性，其中X＝O、n＝3，对于乙酰胆碱酯酶的IC₅₀值可达90pM(bAChE)和0.27nM(hAChE)。