[发明专利]6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3（4H）-酮的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及化学合成领域，具体涉及6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法。

背景技术

6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮是一种有用的药物中间体，JP2008013527报道含有这类核心结构的化合物有脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase，Syk)在淋巴细胞的成熟和免疫细胞的激活中起重要作用。Syk可能成为淋巴瘤、白血病等与免疫系统有关肿瘤治疗的靶点。

对于6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮制备，文献报道相关化合物方法如下：

方法由JP2008/013527A报道了两种制备方法，分别如下：

方法一：

试剂与产率：(I)甲醇钠，甲醇，二甲亚砜，46％；(IV)间氯过氧苯甲酸，二氯甲烷，90％；(III)对甲苯磺酰氯，吡啶；乙醇胺，29％。

方法二：

试剂与产率：(II)Ac₂O，HNO₃，82％(6硝基和7-硝基的混合物)；(V)钯碳(Pd/C)，H₂，11％。

该报道的合成方法存在以下不足：第一种方法部分反应均存在产率低、中间体难以纯化、总产率低的缺点，不具备大规模制备的可行性；第二种方法硝化反应没有选择性，得到的产物是6-硝基和7-硝基的混合物，在第二步还原后，通过柱层析分离，收率也非常低，非常不适合大规模制备。

另外，文献报道了化合物(3)的合成(Tetrahedron Letters；vol.51；nb.14；(2010)；1852-1855)如下：

试剂与产率：(VI)四氟硼酸(1-甲基-3-辛基咪唑翁)([omim][BF4])，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，94％。

该报道的合成方法存在以下不足：[omim][BF4]价格比较贵，不适合大规模制备的可行性。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法。主要解决现有6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮收率低、中间体难以纯化，无法大规模生产的技术问题。

本发明在现有制备路线的基础上，对反应条件进行了改进，反应式包括：

本发明采用如下反应条件：

反应条件I为：加入碳酸钾，回流；

反应条件II为：将浓硫酸和发烟硝酸的混酸滴加入反应体系中。

其中反应条件I的溶剂优选为丙酮、甲醇或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。更优选丙酮。

第一步反应中原料(1)∶原料(2)∶碳酸钾的摩尔比优选：1.0∶1.0～1.5∶3.0。

第二步反应中，即反应条件II中，反应温度优选0～5℃。

第三步反应中，即反应条件III优选：加入水合肼、六水合三氯化铁和活性炭。

反应条件III中溶剂优选四氢呋喃(THF)或二甲亚砜(DMSO)。

本发明反应以2-氨基-3-羟基吡啶为原料与2-溴-2-甲基丙酸乙酯在碳酸钾存在下发生成环反应得到2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物3)，收率达86.5％。然后将浓硫酸和发烟硝酸的混酸滴加入反应体系，经硝化反应选择性地得到2，2-二甲基-6-硝基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物6)，该步收率可达97.7％。再经还原得目标化合物(5)，特别是该步优选在四氢呋喃溶液中加入水合肼、六水合三氯化铁和活性炭还原反应，得到6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮的制备方法，该步收率可达80％。本方法具有产率高、条件温和等优点，是一种具备大规模制备价值的合成方法。

具体实施方式

实施例1

2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物3)的合成