[发明专利]一种5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法

说明书

技术领域

一种5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，涉及以5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺为原料，通过还原反应获得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺，然后进行碘化反应，以碘化钾为碘源，亚氯酸钠为氧化剂，通过碘化反应制备得到5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺是一种重要的医药中间体，主要用于非离子型X线造影剂碘海醇（Iohexol）、碘佛醇(Ioversol)的制备。

背景技术

造影剂（又称对比剂，contrast media）是介入放射学操作中最常使用的药物之一，主要用于血管、体腔的显示，造影剂种类多样，目前用于介入放射学的造影剂多为含碘制剂。碘海醇（Iohexol）、碘佛醇（Ioversol）属第三代非离子型造影剂，这类造影剂具有渗透压低、耐受性好等特点，性能稳定，可高温消毒，得到广泛应用。

第三代非离子型造影剂反应步骤多、制备工艺复杂、生产成本高，导致临床使用价格昂贵。5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺是碘海醇、碘佛醇生产中最重要的中间体，它的生产工艺和成本决定了最终产品碘海醇、碘佛醇价格。专利GB1548594公开了5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的一种制备方法，即以5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺还原获得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺，然后进行碘化反应，以一氯化碘为碘源(以氯化钠溶液溶解ICl形成NaICl₂)，还原、碘化总收率为71%。文献（中国医药工业杂志，1995，26(10):433 ）中报道5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺制备方法，以铁粉为还原剂还原5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺，然后以一氯化碘直接碘化，还原、碘化总收率为75.2%。一氯化碘是有毒有害、强腐蚀性产品，对包装、运输、使用有严格要求，使用不当会对操作人员产生危险，且原有制备方法收率不高，生产成本很高，因此需对5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺制备方法改进，设计一条反应条件温和、操作简便、对设备腐蚀少、反应收率高，适合工业化生产的生产工艺。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺制备的新方法，该化合物是非离子型X线造影剂碘海醇、碘佛醇的重要中间体。本发明提供了制备5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的工艺条件，该工艺反应条件温和、操作简便、对设备腐蚀少、反应收率高，明显降低了生产成本，易实现产品的工业化生产。

本发明的技术方案：

反应路线：

一种5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，以5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺还原获得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺，然后进行碘化反应，以碘化钾为碘源，亚氯酸钠为氧化剂，通过碘化反应制备得到5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。碘化钾用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺的90%-190%，亚氯酸钠用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺的20%-100%，碘化反应温度：0-50℃，碘化反应时间：1-8小时。

优化的碘化钾用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺的120%-150%。

优化的亚氯酸钠用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺的30%-50%。

优化的碘化反应温度：15-30℃。

优化的碘化反应时间：3-5小时。

本发明的有益效果

（1）使用本发明方法制备的5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺收率高，高达84.6%，明显降低了产品生产成本。

（2）本发明生产工艺不使用有毒有害的一氯化碘，对操作人员安全性高、对设备腐蚀少，减少了对环境的影响，且操作简便，适合工业化大生产。

具体实施方式

还原反应：