[发明专利]靛红衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及靛红衍生物，靛红衍生物具有抑制SARS冠状病毒主蛋白酶的活性。

背景技术

2003年春天，非典型肺炎(SARS，Severe Acute Respiratory Syndrome)在香港、广州、北京等地区爆发，给人们的身心健康带来了极大的伤害。没有预防或治疗先例的SARS流行病引起了人们的高度重视。对SARS的药物研发一度成为我国科学家研究的焦点。然而，到目前为止仍没有SARS建议用药。

研究表明变种的冠状病毒是导致SARS的主要元凶。冠状病毒的主蛋白酶是病毒复制中的关键蛋白，其主要功能是水解病毒所表达的两个多聚蛋白质。序列分析表明主蛋白酶在已经测定的SARS基因组中是保守的，有可能成为药物设计的关键靶标之一。

专利申请CN1763002A中公开了基于SARS冠状病毒主蛋白酶的晶体结构所设计的一系列小分子抑制剂，该类抑制剂与靛红衍生物的结构完全不同。

专利申请CN1395563A中公开了具有神经营养活性的靛红衍生物，其公开的靛红衍生物与本发明的靛红衍生物不相同，并且不具有抑制SARS冠状病毒主蛋白酶的活性。

发明内容

本发明提供了一类新的具有药用价值的靛红衍生物和该类靛红衍生物在抑制SARS冠状病毒主蛋白酶的活性方面的用途，以及一种治疗SARS的药物组合物和该药物组合物的制备方法。根据本发明的一个方面，提供了一种靛红衍生物，具有如下结构通式：

其中，R选自H、C₁～C₈的烷基、C₁～C₈的烷氧基、硝基、羟基或卤素，R处于氮原子的邻位、间位或对位。

其中R优选C₁～C₄的烷基，最优选甲基。

其中R优选C₁～C₄的烷氧基，最优选甲氧基。

其中上述靛红衍生物优选以下化合物(1)～(4)：

上文所述的C₁～C₈的烷基是指具有1～8个碳原子的直链或支链的烷基，例如：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。优选具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，特别优选甲基。

上文所述的C₁～C₈的烷氧基是指具有1～8个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。优选具有1～4个碳原子的直链或支链的烷氧基，特别优选甲氧基。

上文所述的卤素是指氟、氯、溴或碘原子。优选氯原子。

根据本发明的另一方面，还提供了权利要求1至6中任一项所述的靛红衍生物在制备抗SARS的药物中的应用，特别是在制备抑制SARS冠状病毒主蛋白酶的药物中的应用。

根据本发明的又一方面，还提供了一种药物组合物，其包括上述靛红衍生物以及药学上可接受的载体。

上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其他辅剂如香味剂、甜味剂等。

根据本发明的又一方面，还提供了一种制备抑制SARS冠状病毒主蛋白酶的药物的方法，包括将权利要求1至6中任一项所述的靛红衍生物与药学上可接受的载体混合的步骤，即可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。

本发明提供的一类新的靛红衍生物，并且发现了这类新的靛红衍生物在治疗SARS方面的新用途。在本发明提供的这类化合物中，优选化合物(1)～(4)。其中化合物(1)～(4)抑制SARS冠状病毒主蛋白酶的IC₅₀值分别为25μM、30μM、17μM和47μM。

具体实施方式

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

药理活性测试方法如下：

1.SARS冠状病毒主蛋白酶的表达和纯化