[发明专利]卢帕他定游离碱及其制取方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种卢帕他定游离碱及其制取方法。

【背景技术】

卢帕他定及其盐具有抗组胺和拮抗血小板活化因子(PAF)双重作用，是治疗季节性和常年性过敏性鼻炎的一种新型化合物，一次服用几十毫克即可明显减少由于组胺诱发的过敏反应。

该药于2003年在欧洲上市，应用于治疗过敏性鼻炎和枯草热，具有广阔的市场前景，卢帕他定结构式如下见化学式I，学名是：8-氯-6，11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]环庚烷并[1，2-b]吡啶。

化学式I

卢帕他定的合成和用途在EP577957，US5407941，CN101497606和Journal of Medicinal Chemistry 1994，37(17)，2697-2703中都有公开，卢帕他定可以由下列几条路线合成：路线一：采用地氯雷他定与5-甲基烟酸反应生成卢帕他定酰胺，然后将酰胺还原得到卢帕他定游离碱，具体化学式见化学式II；路线二：采用地氯雷他定与3-甲基-5-卤甲基吡啶反应生成卢帕他定游离碱，具体化学反应见化学式III；US5407941和Journal of Medicinal Chemistry 1994，37(17)，2697-2703两篇文献提供的方法是将合成的卢帕他定用硅胶柱纯化，制备的卢帕他定游离碱是无定型粉末，熔点嚣8-61℃。该粉末极易粘结成团、结块，且不稳定。

化学式II

化学式III

CN101497606报道的方法制备的卢帕他定游离碱虽然没有经过硅胶柱纯化，纯度也较高，但其熔点也是58-61℃，为无定型粉末。

上述文献报道的卢帕他定游离碱纯度不高，为无定型粉末，熔点低，性质不稳定，容易吸潮、变质，难以直接用于制药用途，因此一般都采用与无机酸或者有机酸，特别是富马酸成盐，制得的卢帕他定盐再应用于制药用途。

WO2006103688A1提供了一种制备卢帕他定游离碱的方法，该方法用正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚等制备一种被称为B型的卢帕他定结晶体，熔点110-115℃，差示热扫描(DSC)热吸收峰在112℃。该方法是卢帕他定在溶剂存在下由无定型直接转化为B型晶体，能由无定型制得粉末状晶体卢帕他定游离碱。该方法使用的溶剂即使加热条件下对卢帕他定游离碱的的溶解度都很小，存在整个转化过程都是固液非均相反应，固液分散很难均匀，转化时间长，产品容易夹带杂质，产品质量低等问题，同时，该方法不能将在这种工艺制备的产品进一步纯化。

上述几种方法制备的卢帕他定，纯化过程操作复杂，所得产品纯度难以进一步提高，无法将其直接用于制药用途。

【发明内容】

本发明为解决上述问题而提供了一种可直接用于制药用途的新型卢帕他定游离碱，该新型卢帕他定游离碱具有良好的分散性和稳定性结晶性粉末状物质，且提供了一种易于操作、适合大规模经济生产这种新型卢帕他定游离碱的制备方法。

本发明解决上述问题的技术方案是：一种卢帕他定游离碱，其特征在于，通过Optimelt全自动显微熔点仪(SRS Stanford Research Systems)测定，其熔点范围在129-135℃，通过差示扫描量热仪测定的卢帕他定游离碱DSC吸收峰为133.5℃。

所述制备卢帕他定游离碱的方法，其特征在于，采用乙酸乙酯加热溶解卢帕他定，然后冷却结晶的方式制备所述卢帕他定游离碱，加热的温度保证在所用溶剂量的情况下加热到将所有形态的卢帕他定溶解，加热温度控制在40-80℃，冷却温度一般控制在0-30℃，冷却析晶之后，采用常规固液分离方法分离，然后干燥。

其中加热温度控制在50-70℃，冷却温度控制在4-20℃之间。

本发明的有益效果是：纯化产品的操作简单，得到的新型卢帕他定游离碱是具有良好的分散性和稳定的结晶性粉末状物质，可以直接用于制药，而用于制备本发明中提出的卢帕他定游离碱采用的溶剂对各种类型的卢帕他定溶解度很高，易于分离和进一步提纯。

【具体实施方式】

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。