[发明专利]一种定向合成不饱和共轭醇的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种立体选择性化学合成方法，具体涉及一种共轭不饱和烯酮衍生物中羰基还原为定向羟基的方法。

背景技术：

式I是一类共轭不饱和醇类化合物。其中，R₁、R₂为氢或者三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基等羟基保护基团，R₃、R₄为氢或亚甲基，R₅为1～6个碳原子的烷基或3～6个碳原子的环烷基。

该类化合物中，24位羟基的立体构型十分重要。如一种具体的式I化合物MC903，是一种维生素D类似物，24(S)羟基直接影响到其生物活性。

因此，制备的式I化合物需要保持羟基的立体构型。现有技术中，采用式II共轭不饱和酮为原料进行定向还原得到式I，是一种简便而有效的方法。

专利WO2005087719报道了以式II化合物为原料，在手性助剂1，2-氨基醇的存在下，以硼化合物为还原剂，合成MC903。该法选择性较好，但在还原反应前需对式II进行SO₂保护，还原反应后还需要脱保护，操作复杂。

专利CN101096354以式II化合物为原料，用BINAL-H进行还原制备式I，其中BINAL-H的用量为原料的1-3倍，反应过程如下：

该方法在得到式I的同时，生成了大量的副产物联萘酚和金属离子(Al³⁺和Li⁺)。联萘酚是一种具有较强刺激性的有毒物质，金属离子不能降解，而该方法中联萘酚和金属离子量大且不能回收利用，这既造成浪费又对环境造成污染。

因此，有必要寻找一种更为简便、经济和环保的方法，定向制备式I不饱和共轭醇。

发明内容：

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种更为简便、经济和环保的方法，定向合成式I不饱和共轭醇。

本发明人为实现上述目的，采用硼化合物作为还原剂，MeCBS为辅助剂，定向合成不饱和共轭醇，技术方案如下：

一种合成式I化合物的方法，在MeCBS存在下，用硼化合物还原式II化合物，得到单一构型的式I化合物。

式I-II中，

R₁、R₂分别选自氢或羟基保护基团；当R₁、R₂均为羟基保护基团时，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同；

R₃、R₄分别选自氢或亚甲基，且R₃、R₄不相同；

R₅选自1～6个碳原子的烷基或3～6个碳原子的环烷基。

所述羟基保护基团为硅烷基，可选自三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基。

所述式I化合物具体可以为下述化合物之一：

[1S，1’E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-开环胆甾-20-(3’-环丙基-3’-羟丙基-1’-烯)-1，3-二(叔丁基二甲基硅氧基)-5，7，10(19)，22-四烯]；

[1S，1’E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-开环胆甾-20-(3’-异丙基-3’-羟丙基-1’-烯)-1，3-二羟基-5，7，10(19)，22-四烯]；

[(1S，1’E，3R，5Z，7E，20R)-9，10-开环胆甾-20-(3’-环己基-3’-羟丙基-1’-烯)-1，3-二(叔丁基二甲基硅氧基)-5，7，10(19)，22-四烯]；

[1S，1’E，3R，5E，7E，20R)-9，10-开环胆甾-20-(3’-环己基-3’-羟丙基-1’-烯)-1，3-二(三甲基硅氧基)-5，7，10(19)，22-四烯]；

[1S，1’E，3R，5E，7E，20R)-9，10-开环胆甾-20-(3’-环丙基-3’-羟丙基-1’-烯)-1，3-二(叔丁基二甲基硅氧基)-5，7，10(19)，22-四烯]；

[1S，1’E，3R，5E，7E，20R)-9，10-开环胆甾-20-(3’-环丙基-3’-羟丙基-1’-烯)-1-叔丁基二甲基硅氧基-3-三甲基硅氧基-5，7，10(19)，22-四烯]。

所述的硼化合物选自甲硼烷、乙硼烷中的一种或两种，所述硼化合物与式II化合物的摩尔比可为1～20∶1。