[发明专利]一种苯并噻唑类化合物、其中间体、制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种苯并噻唑类化合物、其中间体、制备方法和应用。

背景技术

阿尔茨海默氏病(AD)是痴呆最常见的原因，其特点是逐步偿失认知功能和逐步增加行为障碍。这种渐进的，不可逆转的大脑功能紊乱影响了千百万人的生命，并在世界范围内造成一场毁灭性的健康负担。在过去二十年来，在破译的发病机制及开发新的治疗方法已取得重大进展。AD的病理特征包括β淀粉样蛋白的神经斑块和超磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结。最近发展治疗AD药物的方向是控制淀粉蛋白的产生，聚集，和在大脑中的沉积，以及加速淀粉样蛋白从大脑中的代谢。

非侵入性检测淀粉样蛋白在大脑中的沉积已经被用来开发抗淀粉样蛋白的治疗方案。直接在AD患者体内对淀粉样蛋白显像对AD的早期诊断及治疗方案的制定和评估有用。为此，适用于在体内给人类大脑淀粉样蛋白沉积显像的化合物，已经进行了大规模的研发.在这些化合物中有针对Aβ的单克隆抗体，但这些都不被大脑吸收。含Aβ多肽-腐胺-钆的共合物注入Aβ淀粉样蛋白过度表达的转基因小鼠身上，已经在MRI上观察到鼠脑中淀粉样蛋白。淀粉样蛋白沉积，也可以用易于进入大脑的小分子，以非侵入性方式进行成影和定量分析。

小分子给淀粉样蛋白成像是迄今最成功的方法。最有希望给淀粉样蛋白成像的一些化合物都是刚果红，硫黄素，二苯乙烯和FDDNP的衍生物。刚果红和硫黄素的衍生物已经用在AD病人脑组织切片和转基因小鼠脑组织切片的染色上。目前正在进行人体临床试验做F18的两个化合物是Eli Lilly公司的Florbetapir和GE公司的Flutemetamol.这两个成像剂都没有碳-11标记做的PIB所显示的动力学范围.该发明所期望解决的问题就是开发动力学范围超过PIB的氟-18标显影剂.

对AD症的有效管理方法就是，诊断，监测，治疗和预防这种疾病.一个本发明的目的就是要提供具有对淀粉样蛋白高度选择性，低背景噪音，同时更好的进入大脑，提高标记效率，高特异性标记淀粉样的显像剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的苯并噻唑类化合物、其中间体及其制备方法。本发明的苯并噻唑类化合物为正电子断层扫描剂，可用于对老年凝呆症的提前诊断，及对药物疗效的跟踪。

因此本发明涉及一种如式I所示的苯并噻唑类化合物，

其中，R¹是H、C₁～C₆烷基、C₆～C₁₂芳基、或卤素(优选F)取代的C₁～C₇烷基；或者R¹和Y联结形成C₂-C₃的碳链或者硫代的C₁～C₃的碳链；R²是H、C₁～C₆烷基(如甲基或乙基)、卤素取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₃烷氧基取代的C₁～C₆烷基、羟基取代的C₁-C₆烷基(如单羟基取代的C₁-C₆烷基，或者两个羟基取代的异丙基)、氟取代的C₁～C₆烷基、-(CH₂CH₂O)_nH、-(CH₂CH₂O)_nCH₃或C₆～C₁₂芳基；X和Y独立的是CH或N；Z’为F或F¹⁸，n为1-7。

本发明中，所述的R¹较佳的为C₁-C₆烷基(优选甲基或乙基)、氟取代的C₁-C₆烷基(优选氟甲基或氟乙基)、或者C₆～C₁₂芳基。

本发明中，所述的化合物I中，更佳的：

R¹为H，Y为CH，X为N，R²为CH₃；