[发明专利]甲磺酸非诺多泮晶形Ⅱ的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及甲磺酸非诺多泮晶形II的合成方法。 

背景技术

甲磺酸非诺多泮(Fenoldpam Mesylate)是一种快速作用的血管扩张剂，化学名为6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二醇甲磺酸，结构式如下： 

甲磺酸非诺多泮具有明确的扩血管作用，临床上用于高血压的急诊治疗，还可用于医院儿科病人血压的短期(4小时内)降低。 

甲磺酸非诺多泮是由爱尔兰Elan公司研制开发的作用于重症高血压短期治疗的药物，于1998年最先在美国上市。甲磺酸非诺多泮是强效血管扩张剂和选择性DA1激动剂。甲磺酸非诺多泮主要刺激DA1受体诱导小动脉扩张。既可降低动脉压，又可扩张肾血管致肾血流增加。甲磺酸非诺多泮副作用小，无正性肌力和扩张静脉活性，也不通过血脑屏障而导致中枢作用，是目前用于重症高血压治疗效果较好的药物。 

美国专利US20070066594公开了甲磺酸非诺多泮的5种晶形(I，II，III，V，VI)，及各种晶形的制备方法。其中制备晶形II的方法主要用到的溶剂有异丙醇或甲醇和水，如方法1：取一定量的甲磺酸非诺多泮粗品，用异丙醇回流半小时后，冷却到室温搅拌反应半小时，过滤，用少量异丙醇洗涤，干燥得甲磺酸非诺多泮精品(晶形II)；方法2：取一定量的甲磺酸非诺多泮粗品，加入一定比例甲醇和水，用甲磺酸调节PH值约为3.7，搅拌溶解后，过滤，滤液减压浓缩， 除去一定量溶剂后悬浊液冷却至0-2℃，析晶，过滤，用少量水洗涤固体后，固体用适量异丙醇回流半小时，冷却至室温搅拌半小时，过滤，固体用少量异丙醇和水洗涤后，干燥得甲磺酸非诺多泮精品(晶形II)。 

另，该专利还保护了甲磺酸非诺多泮由晶形I在无溶剂作用条件下转化制得晶形V的方法，如取一定量甲磺酸非诺多泮晶形I(由该专利方法实例2和4制备所得的混合晶体)，置于室温且环境湿度为0％的条件下，放置8天，即得晶形V。专利还保护了甲磺酸非诺多泮由晶形V在无溶剂作用条件下转化制得晶形I的方法，如取一定量甲磺酸非诺多泮晶形V，在室温，相对湿度保持在100％的条件下，放置7天，甲磺酸非诺多泮晶形V即转变成晶形I。 

但该专利从未涉及甲磺酸非诺多泮从晶形VI的方法转化成晶形II的方法。据报道，晶形II的降压效果比其他晶型产品更好，目前HOSPIRA公司在美国销售的商品名Corlopam的甲磺酸非诺多泮注射液就是使用晶形II配制的。本发明现提供一种用乙酸乙酯做溶剂，从甲磺酸非诺多泮晶形VI转化成晶形II的方法。 

发明内容

本发明的目的是提供一种甲磺酸非诺多泮晶形II新的合成方法。 

具体的技术方案如下： 

甲磺酸非诺多泮晶形II的合成方法，包括如下步骤：将甲磺酸非诺多泮晶形VI加入到乙酸乙酯中，所述甲磺酸非诺多泮晶形VI与乙酸乙酯的重量配比为1∶12-15，室温搅拌2-4小时，过滤，50-70℃真空干燥至恒重，即得甲磺酸非诺多泮晶形II。 

优选地，所述步骤如下：将甲磺酸非诺多泮晶形VI加入到乙酸乙酯中，所述甲磺酸非诺多泮晶形VI与乙酸乙酯的重量配比为1∶12-15，室温搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥至恒重，即得甲磺酸非诺多泮晶形II。 

本发明的优点是： 

(1)合成步骤简单，挥发性溶剂用量较少； 

(2)与直接从甲磺酸非诺多泮粗品制备甲磺酸非诺多泮晶形II比较，本发 明得到的甲磺酸非诺多泮晶形II的纯度高。 

附图说明

图1为甲磺酸非诺多泮晶形VI粉末衍射XRD图； 

图2为甲磺酸非诺多泮晶形VI红外图谱； 

图3为实施例1甲磺酸非诺多泮晶形II粉末衍射XRD图； 

图4为实施例1甲磺酸非诺多泮晶形II红外图谱。 

具体实施方式