[发明专利]抗人Tim-3的中和性单克隆抗体L3D及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种单克隆抗体，具体而言涉及抗人Tim-3中和性单克隆抗体L3D，还涉及该单克隆抗体在制备Tim-3检测试剂，及诊断和治疗Tim-3高表达所导致疾病中的应用。

背景技术

Tim-3在结构上属于T细胞免疫球蛋白及粘蛋白(T cell Immunoglobulin domain and Mucin domain protein，Tim)家族成员。由于Tim家族广泛参与了机体的免疫调节过程，其功能正日益受到人们的重视。Tim-3特异性表达于活化的Th1、Th17效应细胞表面，而不表达于Th2细胞。现已知半乳糖结合蛋白-9(Galectin-9，Gal-9)为Tim-3的天然配体，该分子广泛表达于外周免疫系统，Gal-9与Th1、Th17细胞上的Tim-3分子特异性结合，可引发后者的调亡，下调免疫反应，诱导免疫耐受。目前，研究证实Tim-3分子主要通过调节不同CD4+T细胞亚群的功能广泛参与了自身免疫病、移植排斥、抗感染等免疫应答过程[Anderson DE.TIM-3as a therapeutic target in human inflammatory diseases.Expert Opin Ther Targets.2007；11(8)：1005-9.Anderson AC，Anderson DE.TIM-3 in autoimmunity.Curr Opin Immunol.2006；18(6)：665-9.Degauque N，Mariat C，Kenny J，et al.Regulation of T-cell immunity by T-cell immunoglobulin and mucin domain proteins.Transplantation 2007；84：S12-16.Zhu C，Anderson AC，Schubart A，et al.The Tim-3ligand galectin-9negatively regulates T helper type 1immunity.Nat Immunol 2005；6：1245-1252.]。

目前的研究证实Tim-3表达的异常与许多疾病有密切的关系，如研究发现HIV，HCV感染的患者以及一些肿瘤患者，其T细胞上Tim-3表达升高，由于Tim-3能介导T效应细胞的调亡，传递负性调节信号，可导致机体的免疫功能瘫痪。任何阻断Tim-3/Gal-9结合的因素均可以使Th1、Th17细胞避开死亡，增强T效应细胞的活性，恢复免疫功能[Kassu A，Marcus RA，D′Souza MB，et al.Regulation of Virus-Specific CD4+T Cell Function by Multiple Costimulatory Receptors during Chronic HIV Infection.Immunol.2010；185(5)：3007-18.Huang X，et al.Lymphoma endothelium preferentially expresses Tim-3 and facilitates the progression of lymphoma by mediating immune evasion.Exp Med.2010；207(3)：505.N.Castelblanco，V. Kuchroo，D.R.Gretch，and H.R.Rosen.2009.Negative immune regulator Tim-3 is overexpressed on T cells in hepatitis C virus infection and its blockade rescues dysfunctional CD4+and CD8+T cells.Virol.83：9122-9130.]。