[发明专利][(3s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Lys修饰的RGD四肽，其合成和在医学中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及四氢异喹啉的衍生物，尤其涉及RGDS(F/V)修饰的四氢异喹啉衍生物及其合成方法，本发明还涉及它们作为抗血栓剂的应用，本发明属于生物医药领域。

背景技术

血管栓塞性疾病是危害人们生命健康的重要疾病。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸是广泛存在于中草药之中的一类重要生物碱，具有抗血小板聚集活性。发明人在抗血栓药物研究中发现用氨基酸对1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸进行修饰，可以改善1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的生物利用度。发明人在抗血栓药物研究中还发现RGDS、RGDF和RGDV既具有抗栓活性，又具有良好的水溶性。用它们修饰杂环化合物，可以改善它们在体内的吸收、分布及提高生物活性。本发明用RGDS、RGDF和RGDV对1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸进行修饰，改善它在体内的吸收、分布及提高生物活性。按照我们的认识，含RGDS、RGDF和RGDV的杂环分子，在适当的条件下通过分子间非共价键相互作用自组装，形成纳米结构。借助纳米结构往往可以进一步可改善杂环在体内的转运、延缓在体内的降解速率和减少用药剂量。这是本发明的另一个出发点。根据发明人的这些认识背景，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明依据血管栓塞性疾病是危害人们生命健康的重要疾病。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。依据1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸是抗血小板聚集活性的天然物质、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸是广泛存在于中草药之中的具有抗血小板聚集活性的重要生物碱。依据发明人在抗血栓药物研究中发现的用氨基酸对1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸进行修饰可以改善1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的生物利用度。依据发明人在抗血栓药物研究中发现的RGDS、RGDF和RGDV既具有抗栓活性，又具有良好的水溶性。依据用它们修饰杂环化合物，可以改善它们在体内的吸收、分布及提高生物活性。依据发明人认识的含RGDS、RGDF和RGDV的杂环分子在适当的条件下通过分子间非共价键相互作用自组装，形成纳米结构。依据发明人认识的借助纳米结构往往可以进一步可改善杂环在体内的转运、延缓在体内的降解速率和减少用药剂量。本发明建立了制备N^α-[(3s)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Lys-Arg-Gly-Asp-AA和N^α，N^ω-双[(3s)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Lys-Arg-Gly-Asp-AA的方法、制备了3种N^α-[(3s)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Lys-Arg-Gly-Asp-AA和3种N^α，N^ω-双[(3s)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Lys-Arg-Gly-Asp-AA化合物、采用体内抗血栓活性实验(大鼠颈动静脉体外旁路插管模型)评价了它们作为抗血栓剂的应用。

本发明目的之一是提供具有抗血栓活性的N^α-[(3s)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Lys-Arg-Gly-Asp-AA和N^α，N^ω-双[(3s)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Lys-Arg-Gly-Asp-AA(AA选自Ser、Phe和Val)其结构式为通式I的化合物Ia-f。

其中，AA选自丝氨酸残基、苯丙氨酸残基和缬氨酸残基；n＝1时通式I为N^α-[(3s)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Lys修饰的RGD四肽。n＝2时通式I为两个(3s)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基分别连接到Lys的α-氨基和侧链氨基上，Lys的羧基再与RGD四肽，即N^α，N^ω-双[(3s)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Lys修饰的RGD四肽。

本发明目的之二是提供一种合成上述具有抗血栓活性的通式I的化合物Ia-f的方法，包括：

(1)制备1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；

(2)制备N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；