[发明专利]N-二茂铁基-N'-芳基脲化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-二茂铁基-N′-芳基脲化合物及其用途。 

背景技术

最近几年，生物金属有机化学得到了快速的发展，已经将经典的金属有机化学与生物学，医学及分子生物技术联系起来。比如：顺铂已经被应用于临床治疗睾丸癌及卵巢癌等。二茂铁，最早被报道于1951年，是一个中性的，化学稳定及无毒的分子。二茂铁及其衍生物具有好的亲脂性及膜透过性、低毒性、氧化还原活性及大体积等，这些优点使二茂铁及其衍生物成为生物应用领域中非常受欢迎的分子。许多二茂铁衍生物表现出抗癌、杀菌、抗疟、抗HIV及DNA切割等活性。因此，开发新的二茂铁衍生物是非常有意义的。 

最近，脲类衍生物作为各种酶抑制剂被报道，这其中包括HIV-1蛋白酶抑制剂、p38丝裂原活化蛋白(p38MAP)激酶抑制剂、酪氨酸激酶(PTK)抑制剂等。因此，开发新的作为酶抑制剂的脲类衍生物是非常有意义的。 

文献(Fischer，E.O.；Zahn，U.；Baumgartner，F.Univ.Munich，Germany，Zeitschrift fuer Naturforschung(1959)，14B，133)报道了具有以下结构式的二茂铁基脲类衍生物 

但未报道其活性。 

目前未有文献报道其他N-二茂铁基-N′-芳基脲化合物，也未有文献报道该类化合物的活性。 

发明内容

本发明提供了一类新的N-二茂铁基-N′-芳基脲化合物。本发明还提供了该类N-二茂铁基-N′-芳基脲化合物在制备治疗或预防艾滋病的药物中的应用以及一种治疗和预防艾滋病的药物组合物。 

本发明提供的N-二茂铁基-N′-芳基脲化合物具有以下结构： 

其中，R选自C₁-C₄的烷基、卤素或硝基，并且R处于-NH的邻位、间位或对位。 

在上述N-二茂铁基-N′-芳基脲化合物中，R优选甲基、氟、氯或溴。 

在上述N-二茂铁基-N′-芳基脲化合物中，R优选处于-NH的邻位和对位。 

根据本发明的一个方面，上述N-二茂铁基-N′-芳基脲化合物优选： 

根据本发明的另一方面，上述N-二茂铁基-N′-芳基脲化合物优选： 

根据本发明的又一方面，上述N-二茂铁基-N′-芳基脲化合物优选： 

上文所述的烷基是指具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。优选甲基。 

上文所述的卤素是指氟、氯、溴或碘原子。优选氯原子、溴原子，特别优选氟原子。 

根据本发明的另一方面，提供了一种合成N-二茂铁基-N′-芳基脲化合物的方法(图3)： 

上述方法包括以下步骤： 

a.在氮气保护下，将五氯化磷分批加入溶有二茂铁甲酸1的干燥甲苯溶液中。室温搅拌3小时，然后用氢氧化钠溶液洗两次，抽滤去除产生的絮状沉淀。再用水、饱和食盐水、水洗。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到二茂铁甲酰氯2； 

b.将叠氮化钠的水溶液滴加到溶有二茂铁甲酰氯2的丙酮中。室温搅拌1小时后，将反应液导入水中，抽滤，干燥得二茂铁酰基叠氮3； 

c、将二茂铁酰基叠氮3与新蒸芳胺溶于干燥甲苯中，氮气保护下微回流1小时。停止反应，将反应液旋蒸浓缩。 

e.粗产品通过硅胶柱层析分离，流动相为石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯∶丙酮(20∶1∶1)。浓缩后得产品4。 

在上述方法中，所述芳胺选自2-甲基苯胺、4-甲基苯胺、2-氟苯胺、 4-氟苯胺、2，4-二氟苯胺、2-氯苯胺、3-氯苯胺、4-氯苯胺、2-溴苯胺、4-溴苯胺、2-硝基苯胺、3-硝基苯胺或4-硝基苯胺。 

本发明的化合物显示出抑制HIV-1蛋白酶的活性。 

本发明的药物组合物含有治疗有效量的N-二茂铁基-N′-芳基脲化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。 

本发明的化合物和药物组合物可用于制备治疗艾滋病的药物。