[发明专利]一种枸橼酸哌嗪的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种枸橼酸哌嗪的制备工艺，本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的枸橼酸哌嗪。

背景技术

枸橼酸哌嗪（Piperazine Citrate）别名为驱蛔灵，是目前较理想的驱蛔药物之一。该药具有疗效高、毒性低、用法简便等优点，为广大医务人员所常用。该药具有麻痹蛔虫肌肉的作用，其机制可能为哌嗪在虫体神经肌肉接头处发挥抗胆碱作用，阻断乙酰胆碱对蛔虫肌肉的兴奋作用，或改变虫体肌肉细胞膜对离子的通透性，影响神经冲动的传递；亦可抑制琥珀酸盐的产生，减少能量的供应，阻断神经肌肉接头处，使冲动不能下达。从而使蛔虫从寄生的部位脱开，随肠蠕动而排出体外。蛔虫在麻痹前不表现兴奋作用，故使用本品较安全。本品对蛔虫蚴虫无作用，对哺乳类动物的肌肉作用亦很微弱。此外本品亦可用于驱除蛲虫但其作用机制尚不太明确。

枸橼酸哌嗪的传统制备工艺为以枸橼酸和六水哌嗪为原料，以水为溶剂，经溶解、成盐、醇沉、离心、干燥制得，其工艺繁琐、产生废液量大、收率低。

发明内容

本发明旨在提供一种收率高、纯度高、污染小、成本低、操作简便的枸橼酸哌嗪制备工艺，该工艺适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。

本发明的制作工艺包括以下步骤：

（1）        溶解：用溶剂分别充分溶解枸橼酸、无水哌嗪，枸橼酸溶解温度为20℃~60℃，优选45℃，时间为10分钟~60分钟，优选30分钟；无水哌嗪溶解温度为20℃~40℃，优选25℃，时间为10分钟~40分钟，优选20分钟；

（2）        过滤：枸橼酸、无水哌嗪充分溶解后，经钛棒分别过滤至反应釜与高位槽中；

（3）        结晶：过滤完毕后，开启反应釜内搅拌同时升温至40℃~90℃，优选60℃，打开高位槽阀门，缓慢滴加无水哌嗪溶液与反应釜中与枸橼酸溶液反应，滴加时间为20分钟~90分钟，滴加完毕后保温1小时~4小时，优选3小时，冷却析晶；

（4）        离心干燥：反应釜内反应产物经离心获得枸橼酸哌嗪滤饼，对枸橼酸哌嗪滤饼进行洗涤然后真空干燥即得枸橼酸哌嗪。

    以上溶解过程中溶解枸橼酸和无水哌嗪的溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、丙酮中的一种或多种混合物，优选乙醇。

以上溶解过程中的溶剂与枸橼酸的质量比为20:1~5:1，优选10:1；溶剂与无水哌嗪的质量比为15:1~5:1，优选8:1。

以上过滤过程中，钛棒过滤器的滤径为0.45um~10um，优选1.0um。

以上结晶过程中的冷却析晶温度为0℃~40℃，优选20℃，析晶时间为2小时~6小时，优选4小时。

以上离心过程中清洗枸橼酸哌嗪滤饼的洗剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、丙酮中的一种或多种混合物，优选乙醇。

以上真空干燥过程中，温度为50℃~85℃，优选60℃，真空度为-0.06MPa ~ -0.09MPa，干燥时间为2小时~6小时。

本发明的反应原理如下：

C₆H₈O₇ + C₄H₁₀N₂ ———>（C₄H₁₀N₂）₃·2C₆H₈O₇·5H₂O

其中反应过程中，枸橼酸与无水哌嗪的摩尔比为3:1~1:3。

本发明的优点：本发明方法制备枸橼酸哌嗪，反应为常压反应，工艺简单，设备要求不高，技术经济合理，设备投资少，操作简便安全。整个反应过程中不需要加催化剂，反应物不需再精制且纯度很高。产生三废量极少，几乎无环境污染。反应所用到的乙醇也可回收套用，从而大大降低生产成本。反应工艺难度低，操作简便。本发明收率高达90%以上，产品含量可达99%以上，克服了传统工艺所具有的工艺繁琐、产生废液量大、收率低的缺陷。枸橼酸哌嗪用于医药范围很广，市面上有片剂、口服液等多种剂型上市，枸橼酸哌嗪亦可用作兽药，市场前景较好，适合规模化生产。

具体实施方式

下面的实施可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1