[发明专利]用于在线监测和控制反应器中的化学反应的系统

说明书

技术领域

本发明一般涉及能确保时间分辨反应在样品与提供样品的介质中相一致的系统和方法。

背景技术

化学反应，特别是涉及生物物质的化学反应，通常不是一阶的。特别是药品的生产，必须严格控制容器中的环境，使生化反应能恰当表达以生产出想得到的产物。

现有技术依赖于从反应器中移出反应介质的样品，并在一个独立的，通常是单机的分析仪器中分析样品。无论多么小心地从反应器中移出样品，并且无论采取多么小心的措施以在从反应器到分析仪器的转移的过程中保证正确的操作条件，在可以分析之前时间必定已经推移了。

时间的推移有几个有害的效应。首先且比较明显的一个是，由于在产生分析结果之前不能使用该结果，从而使反应的控制变得更加困难，如果并非不可能控制。例如，得到一个分析结果，该分析结果显示在样品从反应器中抽取出来的一分钟之内需要作出改变。如果在从反应器中抽取样品到接收到分析结果之间的时间大于一分钟，在知道需要作出改变的时候，已经太迟了。

另外一个有害的效应在生化工艺中最为突出，尽管也发生在其它工艺中。它是老化效应。例如，即使从反应器中移出时，细胞既不停止生长也不停止老化。处于延迟期的细胞很可能在样品抽取和分析期间繁殖成许多细胞，细胞也可能已经进入其对数生长期，细胞甚至可能已经进入衰退期。因此，所分析的样品与抽取的样品是不相同的，并且该分析的样品不仅仅与其意图代表的反应介质不相同，而且可能与该反应介质有很大的不同。因此，采用样品的分析结果来控制工艺很可能导致不想要的结果。这在工业中已经是众所周知的问题，并且人们做了很多的努力，以使在抽取时和分析时样品的变化最小。

样品在抽取时和分析时变化的另外一个结果是很难用样品去计算工艺中产生的产物的总量。 可以进行用于得到产物的量的样品分析，在量-时间曲线下面，对曲线进行积分，可得到产物的总量。然而，所测得的产物的量与实际的产物的量之间即使是很小的差异也可能造成测得的产量与实际的产量之间重大的差异。因此，产物的量必须在在从容器中移出反应介质之后， 通过独立分析反应介质，来确定。

Hallinanet 等人的美国专利6,103,934公开了一种用于通过催化甲醇羰基化制备醋酸的工艺控制方法，在该工艺控制方法中，通过红外分析仪测量各种反应成分的浓度，比如：活性催化剂、甲基碘、水及乙酸甲酯。调整所述浓度，以响应用于优化醋酸反应的测量。但是，该专利教导了反应器的红外分析仪的下游，并且也教导了一种不随时间而变化的工艺。

Moore 等人的美国专利6,228,650公开了通过测量在红外分析仪中连续流动的催化剂流并利用该结果改变提馏温度来控制烷基化催化剂成分氢氟酸、油溶性酸(ASO)及水的浓度，从而将油溶性酸(ASO)的水平控制在优选范围内。然而，该专利教导了将连续流动的催化剂流泵入独立于反应器的分析仪/控制器，同时也教导了一种不随时间而变化的工艺。

Murray, Jr的美国专利5,862,060公开了使用成分数据控制化学工艺，该成分数据作为使用允许实时在线测量的NIR（近红外）光谱进行控制的基础。装配了NIR光谱的校正集，该校正集约束用于特定受控性能的可接受的工艺空间，将多变量统计法用于该校正步骤，以识别管理所述受控性能的集合的少数（2-4）特征。如此，通过这种方式来控制复杂的工艺，以提供基本不变的产物成分。但是，该专利教导了反应器的近红外光谱的下游，同时也教导了一种不随时间而变化的工艺。

美国专利2009/0197294公开了一种用作发酵罐的MRD-基反应器。该专利没有教导样品的时间分辨分析。

因此，人们长期需要用于分析反应介质的样品的装置，从而使样品的性能在抽取样品的时间和分析样品的时间期间不会改变，并且不用从反应介质的主体中移出样品。

发明内容